各个地区的乙肝病毒感染率与肝癌死亡率的相关系数。 ??????
特点：反映“分布一致性”的生态学相关也可以包括在广义的关联强度中。
5、关联的可重复性（replication of association）
概念：指在不同的人群、不同的地区和不同的时间可以重复观察到相同或相似的关联结果。 特点：
①与观察性研究相比，实验性研究的可重复性较好（由于实验性研究的控制条件要好得多）。 ②某些观察性研究结果之间差异，有可能是背景条件（其他危险因素）的差异所致。 ③多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加。
④少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单反驳因果假设，需要仔细探究结果差异的缘由。
6、关联的合理性（plausibility of association） 关联的合理性从下面两个方面理解：
①对于关联的解释与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学，这相当于客观评价。 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合。 ②研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观评价。
例如，吸烟与肺癌的因果关联，设想化学物质随烟雾吸入沉积在呼吸系统的组织和细胞上，引起癌变不是没有道理的。
特点：合理性的主观判断受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限。
7、暴露终止效应（cessation effects of exposure）
概念：当暴露减少或去除，引起疾病的发生率下降的效应。 举例：
乙肝毒感染率自然下降或经预防接种疫苗后下降，随后出现肝癌死亡率下降，可认为是肝癌病因的终止效应。 特点：
①这种效应支持因果关联的假说。
②这种终止效应可以从实验流行病学，自然实验或自发性改变（如戒烟）观察的资料获取。
③终止效应的证据，由于前因后果的时间关系明确，并且较少受到一般观察性研究中诸多偏倚的干扰，所以因果论证的强度较高。 病因判断的常用标准
前因后果、关联强度、剂量反应、分布一致、重复合理、终止效应
一个病因研究本身必须要达到或部分达到第1、2（或3、4）条标准（前因后果、广义关联强度或剂量反应、分布一致），如果符合第7条标准（终止效应）则更好；第5、6条标准（重复性、合理性）是对该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低。第5、7条标准（重复性、终止效应）牵涉到病因研究设计本身的论证强度。 Henle-Koch postulate
①在相应疾病患者中总是能检出该病原体（必要病因）； ②在其他疾病患者中不能检出该病原体（特异病因）；
③能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同的疾病； ④能从患该病的动物中分离到相同的病原体。
第六章 动物实验研究
三、实验研究的基本要素 （一）实验对象（受试对象） 概念：研究者施加处理的对象。 种类：1．人
2．动物 3. 植物
要求：符合实验目的 同质性要好
（二）处理因素（研究因素）
根据研究目的确定的欲施加或欲观察的，并能引起受试对象直接或间接效应的因素。 既可以是生物的，也可以是化学的的或物理的
既可以是主动施加的某种外部干预措施，也可以是客观存在的某种因素。
确定处理因素时应注意的几点： 1．处理因素的数量与水平 2．处理因素的标准化
3．控制非处理因素（混杂因素）
（三）效应指标
指处理因素作用于受试对象的反应 是研究结果的最终体现 是实验研究的核心内容
要求：客观性、特异性、灵敏性、精确性
（三）数据质量的检查 1．直观检查
2．各指标的频数分布 3．相关观察指标的散点图 4．对观察者或仪器进行分组 5．检查是否有缺失数据
(一)根据对实验动物体内所带生物体的控制范围分类
1. 普通动物（conventional animal，CV）又称一级动物，是微生物控制要求中最低级别的动物，要求不带有动物烈性传染病和人畜共患病原体。
2. 清洁动物（clear animals，CL）又称二级动物，除不带有普通动物应排除的病原体外，还不应携带对动物危害大和对科学实验干扰大的病原体。清洁动物外观健康无病，主要器官组织在病理组织学上不得有病理改变。
3. 无特殊病原体动物（specific pathogen free animals，SPF）又称三级动物，除不带有普通动物、清洁动物应排除的病原体外，还应排除有潜在感染或条件性致病的病原体，以及对实验干扰大的病原。
4. 无菌动物（germ free animals，GF）和悉生动物（gnotobiotic animals，GN）属四级动物。 无菌动物是指采用当前的技术手段无法在动物体表、体内检出一切其他生物体的动物。
这种动物系在无菌条件下剖腹取出，又饲养在无菌、恒温、恒湿的条件下，食品饮料等全部无菌。
悉生动物又称已知菌动物，是将己知菌植入无菌动物体内，因植入的菌类数量不同可分为单菌动物、双菌动物和多菌动物。
第四节 实验动物的选择
（一）相似性原则 组织结构：如猪的皮肤
系统功能：如犬的血液和神经系统、蟾蜍的脊髓 生理特性：如哺乳动物的心率、呼吸和体温
体液成分：如血、尿液
解剖结构：骨骼构成、脏器构成、脏器形态。 疾病特点：如突变系SHR大鼠的自发性高血压
（二）特殊性原则 例如1. 家兔
颈部交感神经、迷走神经和减压神经独立行走，可用于观察减压神经对心脏的影响。 适合于做开胸和心脏试验。
体温变化十分灵敏可做发热和检查致热原的实验研究。 （三）可靠性原则
1. 根据研究内容，选用不同品系、等级分类标准化的动物。 2. 根据实验要求，注意动物个体的规格化 （1）年龄与体重 （2）性别 （3）生理状态 （4）健康状况
（四）经济性原则 保证实验质量 容易获得 价格便宜 饲养经济
3R原则
减少：指实验中通过反复利用或不同试验连续使用一批动物，相对减少动物的用量，尽量减少实验中动物的痛苦等。
替代：指在保证实验结果可靠的前提下，使用非生命材料代替有生命材料，用低等动物代替高等动物，用动物的部分组织器官代替整体动物等。
优化：指通过优化实验设计，在做动物实验过程中，要做动物实验伦理审查，减少试验使用动物的数量，减少非人道实验程序的影响程序和范围。
第七章 常见偏倚与控制
一、真实性和可靠性 1．真实性(validity)
反映一项研究或测量能够获得正确结论的程度。
它受系统误差的影响，可导致一项研究或测量产生不真实(invalid)的结果。
控制和防止系统误差的产生，目的是提高临床医学研究的真实性(又称效度或准确性)。
内部真实性和外部真实性
内部真实性：研究课题中，能排除偏差因素的干扰和影响，取得的研究结果和结论真实，可以被重复。 外部真实性：研究结果能在相应的疾病、对象和不同的环境中推广应用，且能取得相同(似)的效果，因而都可被重复。
2．可靠性(reliability) 是一项研究或测量能够多次获得同一结论的稳定程度，受随机误差的制约，与样本含量的大小，或测量的次数有关。样本含量越大，或测量次数越多，其平均值越趋向于真实值，可靠性也就越好。
二、系统误差和随机误差
1．随机误差
由某事件发生的概率造成的测量值与真实值之间的差异。
是随机性的，通常造成的差异在真实值的两侧波动，并且是较小的误差；
可以通过统计学中计算标准误的方法估计其大小，并可以通过扩大样本含量使其减小，但不可能完全消除。 2．系统误差
人为造成的错误，是由于研究设计、实施和分析不正确造成的测量值与真实值之间的差异 是非随机性的，通常偏离真实值的一侧，且一旦出现均是较大的误差。 若系统误差，即研究中的偏倚能够被识别和纠正，其影响基本可以消除。
偏 倚 （bias） 由系统误差所致的错误 人为造成的误差
可以通过一定的手段加以防止、控制或消除。 一、选择偏倚
选择偏倚是由于不正确地选择了研究对象，组成试验组和对照组，在入组的时候，各组就存在除研究因素以外的其它因素分布不均衡，因而导致研究结果与真实情况之间产生差异。
1．人院率偏倚(admission rate bias) 又称伯克森偏倚(Berkson bias)
1946年Berkson等利用医院资料进行病例对照研究探索病因时，由于疾病症状的严重程度、患者就医的条件、人群对某一疾病的认识程度，以及医疗保健制度和社会文化经济等诸多因素的差异，使病人出现了不同的住院率，因而可能会夸大或掩盖某因素与某疾病的真实联系，即由于具有某因素和不具有某因素的患者人院率不同，导致该因素与研究疾病形成虚假联系。
2．错误分类偏倚
(misclassification bias)
由于疾病的诊断标准不明确，或者诊断方法不完善，结果是错误地将病例判断为非病例而归类于对照组，将非病例判断为病例而归类于病例组，产生错误分类偏倚，影响结果的真实性。
3．检出症候偏倚(detection sign bias) 亦称为揭露伪装偏倚(unmasking bias)
当某一因素与某种疾病无因果联系，但因该因素能促使类似该病的症状或体征出现，因而具有该症状或体征的患者急于求医，结果接受检查的机会增加，使其中患该病的病人检出率被人为地提高了，导致该因素与疾病的虚假因果联系的错误结论。
4．无应答偏倚(non-respondent bias)
在临床流行病学调查中，那些因各种原因不回答所提出问题的人称为无应答者，无应答者可能在某些重要的特征或暴露方面与应答者有区别。若无应答者超过一定的比例，将会影响研究结果的真实性，这就是无应答偏倚。
5．志愿者偏倚(volunteer bias)
与无应答偏倚相对应的是，来自特殊群体的志愿者，其心理因素和躯体状况与非志愿者有差别，且对研究的依从性可能优于一般人群，以该类人群的样本作为研究对象所获得的暴露结局会明显不同于非志愿者，由此影响结果的真实性
6．失访偏倚(withdraw bias／loss of follow-up) 是无应答的另一种表现形式。