（GB/T 16886 系列）对新型纳米药物的组织相容性进行评价。

3、技术途径

本项目以改善肝癌药物治疗效果为目标，将采用多学科交叉、相互渗透和有机结合的模式，以新型纳米药物突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性和调控肝癌免疫微环境为主要研究内容，在设计、合成突破肝癌生理屏障的新型靶向功能性纳米材料基础上，构建降低肝癌细胞耐药性和调控肝癌免疫微环境的新型纳米药物；利用先进的纳米表征技术和体内外检测手段，系统研究新型纳米药物的组成成份、组装机制、结构特性和理化特性等对突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性和调控肝癌免疫微环境的作用机制，为揭示纳米药物改善肝癌药物治疗效果提供研究方法和理论依据，具体技术途径见图 2。

新型纳米材料的设计、合成与表征 新型纳米药物的构建与表征 靶向肝癌细胞的机制研究 突破肝癌生理屏障的机制研究 突破肝癌生理屏障新型纳米药物的构建与表征 降低肝癌细胞耐药性的机制研究 肝癌治疗的新型纳米药物研究

新型纳米药物降低肝癌细胞耐药性的机制和药效学研究 胞内动力学过程研究 对肝癌干细胞的作用研究 降低肝癌细胞耐药性的体内药效学清除抑制性免疫细胞的机制研究 中和免疫抑制因子的机制研究 免疫治疗和化疗协同增效的机制研对肝癌免疫炎症反应的调控研究 新型纳米药物调控肝癌免疫微环境的机制和药效学研究 突破肝癌生理屏障的体内过程研究 化疗纳米药物的药物动力学研究 免疫治疗纳米药物药物动力学研究 生物安全性评价 新型纳米药物体内过程研究与生物安全性评价 图2 肝癌治疗新型纳米药物研究的技术途径

4、项目的创新性

本项目针对突破肝癌生理屏障和靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境的关键科学问题，在学术思路、材料、技术、纳米药物等方面具有显著创新性：

（1）新思路 为改善肝癌药物治疗效果，提出新型纳米药物构建“需先突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞，然后再降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境”的新思路。

（2）新材料 通过智能分子设计、纳米特性控制、靶向分子修饰等手段，合成一系列用于构建抗肝癌新型纳米药物且生物安全的新型纳米材料。

（3）新技术 发展控制纳米特性的纳米组装技术、多种作用机制药物的共输送技术、化疗纳米药物与免疫治疗纳米药物联用、纳米药物与现代医疗技术相结合等新技术。

（4）新药物 采用设计的新型纳米材料，在突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞的基础上，构建具有改善肝癌治疗效果的新型纳米药物，如降低肝癌细胞耐药性的新型化疗纳米药物和调控肝癌免疫微环境的新型免疫治疗纳米药物等。 5、项目的特色

（1）社会意义大 针对肝癌这一严重危害我国人民生命健康的重大疾病，利用纳米药物技术的集成创新，发展突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境的新技术、新方法，力争在改善肝癌药物治疗效果方面取得突破，社会意义重大。

（2）多技术联用 针对肝癌发生、发展的复杂性，发展控制纳米特性的纳米组装技术、多种不同作用机制药物的共输送技术、化疗纳米药物与免疫治疗纳米药物联用、纳米药物与现代医疗技术相结合等新技术，改善肝癌药物治疗效果。

（3）多学科交叉 以项目组的前期研究为基础，整合相关领域的优势力量，形成“从功能性纳米材料设计合成、新型纳米药物构建、体内过程研究到改善肝癌治疗效果与生物安全性评价”的完整研究技术链，促进多学科交叉与集成，建立和发展基于纳米技术改善肝癌治疗效果研究的新模式，聚焦项目总体目标，改善肝癌的治疗效果。

（4）强强联合 研究队伍由项目所需学科领域的国内主要优势单位组成，成员单位已在相关领域进行了长期研究，积累了丰富的经验，并取得了一系列优秀成果。我们的科研队伍具有较强的临床研究和实践经验，为基础研究成果向临床应用转化奠定基础。研究队伍强强联手，将各自的优势聚焦于突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性和调控肝癌免疫抑制微环境等关键科学

问题，可望在改善肝癌治疗效果方面获得突破性的创新成果。 6、取得重大突破的可行性分析

（1）目标明确、内容具体 设计自主创新的功能性纳米材料，构建具有自主知识产权、高效、安全的抗肝癌新型纳米药物，通过在分子、细胞、组织和动物水平上对新型纳米药物突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境的作用机制以及体内过程和生物安全性进行系统研究，实现改善肝癌治疗效果的目标。项目的主要研究内容是在前期研究基础上，结合本领域的最新发展和国家需求，对前期工作的提炼、深化、延伸和发展。研究内容具体，研究目标明确，不仅结合了项目组成员前期的研究积累，也包含项目组成员的原创性研究思想。

（2）基础扎实、硬件一流 项目组成员在纳米材料的设计、新型纳米药物的构建及其降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境作用的机理、体内过程和生物安全性研究等方面已有丰富的积累，在国内外一流学术期刊上发表了多篇与本项目研究工作密切相关的论文，并有多个相关纳米药物研制及临床实践的宝贵经验，取得了一批重要的前期成果，在国内外产生了一定的影响。这些前期研究成果为本项目的实施奠定了良好的研究工作基础。项目承担单位拥有多个相关国家实验室、国家重点实验室、国家工程中心或省部级重点实验室的一流硬件设施与药物研究技术平台，包括用于纳米材料合成与表征、新型纳米药物构建与表征的各类先进仪器，开展突破肝癌生理屏障、靶向肝癌细胞、降低肝癌细胞耐药性、调控肝癌免疫微环境的机制、体内过程与生物安全性研究等的各类设施，为本项目的顺利完成提供了强有力的保障。

（3）优势团队、一流人才 项目集中了一批具有纳米科学、临床医学、材料学、化学、药理学、毒理学、肿瘤学、免疫学、分子生物学等研究领域的优秀人才，他们具有较高的学术水平和强烈的进取精神。项目组成员均来自我国重要的相关研究机构和国家或省部级重点实验室/工程技术中心，在纳米材料合成、新型纳米药物设计和构建、肿瘤治疗与生物安全性研究方面积累了丰富经验，取得过优异的成绩，得到了国际同行的认可。项目组在前期的研究中积累了丰富的合作经验，形成了一支优势互补的科研团队，已成为我国纳米生物医学创新研究的优秀研究群体，为本项目的实施和完成提供了强大的人力资源。