ISPE中文版V4 水和蒸汽系统

b） 评价提供水使用的系统基本配置

关于系统单元操作设计，维修和费用因素等详细资料在后面的章节中阐述。

本章还概述制药用水装置的系统计划。该计划第一步是按照产品要求、加工工序和最终使用选择水质量。其中包括判定树概念，这有助于选择生产、清洁和辅助工作的制药和非制药用水。该计划还提供方法，通过使用点和系统分析，指导用户建立水系统分配策略。最后，为系统选择基本配置提供评价点。 3?2 水质量方案

药品生产和药品开发用水的质量要求，取决于药品特性、生产工艺和药品的预定用途。为了帮助送水过程，USP专题篇目中几乎对供各种制药用途所采用的制药用水的一般类型明确规定了最低要求。不过，制药厂还有机会根据特殊药品的特性和工艺工序决定与USP要求不同的制药用水的质量要求。如果采用该方案，药品生产厂要负责保证：生产药品所使用的水是适用的，能可靠生产安全药品。

虽然制药用水的质量要求是产品特有的，但要可靠地生产每种情况专用的专用水是不现实的。若干生产工序一般生产和分配仅仅几种或者也许只有一种水质。因此，要求类似水质的产品和工序一般是组合的。最普通的工段在USP中有明确规定。

制药厂同意，在许多（虽不是大多数）情况下，USP中规定的要求对生产安全产品是充分的。制药用水更严格的质量要求，对有些产品和工艺可能是适用的，而其他技术要求可能不如这样严格。更严格的要求，一般可能适用于涉及重要的浓缩步骤或含水高的产品的一些加工工序，这可在大容量剂型中使用。在有些情况下，涉及去除杂质的可靠灭菌和纯化步骤的工艺所要求的水质可能没有USP中规定的那样严格。其他工艺特性也会影响水质要求。

在仅用一种水质生产作业中，水系统的设计必须符合最大负荷产品或工艺的最严格要求。若不止一种水质，则产品和工艺用水常常由最适用的系统来分类供给。生产的制药用水的种类数通常是耗水容积和质量变化的函数。大耗水用户可能发现生产和分配多种等级的水是经济的，而小用户常常只生产一种水质。 药品生产使用的主要三种水为：

饮用水：符合EPA国家基本饮用水规程。图3－1中，在适合的非制药用水一类中包括饮用水 制药用水：符合USP专题篇目（即“USP纯化水”和“USP注射用水”）中规定的特种水的要求 “适用的”非制药工艺水：符合饮用水要求，但需经另外处理，以符合工艺要求。这种水可包括也可不包含微生物控制添加质，但并不一定要符合USP水的制药用水要求。在本指南中，我们采用由最后/主要工序来命名生产中使用的非制药工艺水（反渗透－RO水、去离子－DI水等等）

非制药用水的生产或验证，其重要性或成本不一定比制药用水低或少。这能使生产厂确定产品特定质量和/或特定产品和工艺所适用的试验标准。

一般说，高纯化水，其成本较之低纯化水昂贵。不过，各种制水作业的特性是不同的，例如，具有WFI过剩能的车间甚至在不必要时可选择使用WFI而不是其他等级的水。在该例情况下，规定水质的文件应确定该产品所要求的水质，以及为何使用WFI代替。

图3－1图示由生产厂能绘制的示意图结构，图示出制药生产过程中用水的要求。该示意图应与文件一起支持质保部门审查和批准后所选择的方案。所选方案应以产品和工艺过程特殊要求为基础。总之，任何工艺过程供水，为了安全和可靠地生产产品，都必须符合或超过生产厂规定的要求。

图3－1为生产厂提供了对特定产品、工艺和区位的经必要理由证明的制药用水要求总览。由于要阐述的情况各不相同，所以要提供一种通过判定树几乎是不可能的。 图3－1 制药水质量判定树 图略

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注：药品用途中的承诺重于本判定树的建议。

注：

1） 采用试验步骤定义，有些分析方法需要USP制药用水。而水的质量应符合分析方法的要求。 2） 同时执行GMP和非GMP工序的试验室应遵循GMP路线。

3） 非制药用水的纯化远高于制药用水。内毒素和微生物质量要符合产品的工艺过程和质量标准。非制药用水至少必须符合EPA（或类似的EU或日本标准）微生物学质量的饮用水要求。

4） 最终冲洗水的质量由产品型号和随后的工序的确定。对产品接触面的地方要消毒，可用适用的非制药用水最后冲洗。这种方法对后面的消毒步骤可能必须采用更严格的鉴定标准。 5） 产品在下游处纯化

6） 对非无菌非肠道APIS等级药品最后纯化工序用水应采用更严格的内毒素要求（例如：WFI质量）。 图1－1给大部分产品接触水应用提供“基本”要求。药品生产和产品开发的水质标准由产品特性、生产工艺过程和产品的预定用途确定。专用产品和工艺过程特性可以确定比给出的或多或少严格的标准都合适。上图给工程师选择制药用水质量方面的一些通用指南。关于制药用水选用本临界值时，应努力谋求专家的QA忠告，目的是获取更详细意见。

一旦按用途确定制药用水要求，下表给制药工业各种制药用水列出一般设计方案。零部件的顺序和实际安装的设备在整个制药工业中变化很大。评价方案使用的主要标准有：

制药用水标准的适用技术规范（即：该规范必须适于制药工艺过程和产品。） 生产符合成分和质量的制药用水

监测保证符合技术规范的主要性能指示器

表3－1 标准的制药工艺过程用水类型 制药用水类型 标准工艺

过程用水说明 类型

二次通过

产品分级RO系统

RO水 DI水

加工单元作业 初

级软流行性碳滤化 滤清 清 × × ×

离子交

离子交换

RO（第RO（第换（混蒸超

（阳离子/

一次通二次通合床－馏EDI 过

阴离子－第

过） 过） 第二阶釜 滤

一阶段）

段） ×

×

普通再生或非现场再

生离子交换/混合床系× × × 统

×

由混合床DI系统跟踪

RO/DI水 的一次和二次通过RO× × ×

的变量 一次通过RO和电离系

RO/EDI水 × × ×

统 DI/UF水

再生混合床/超过滤系

× × ×

统

× × ×

× ×

× × ×

× × ×

×

RO/DI/UF一次通过RO/非再生

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水

（或非现场再生）混合床/超过滤系统 经常采用某种预处理的超过滤

经常采用某种预处理的各种蒸馏釜配置

× × ×

×

UP水 蒸馏水

各种预处理配置主要延长 蒸馏釜

×

的寿命

成本含意

确定制药/医疗器械水生产的成本是错综复杂的。成本完全是预算的，但根据生产规模、系统设计、实际用途等等变化很大。将供水费用加到预处理（例如，介质过滤、碳过滤、软化和添加化学制剂）和最后处理（例如：主要是去除和抛掉离子）费用中，即可获取生产制药用水的总营业成本。

对验证、正在进行的QA/QC以及废物处理和污水处理等等其他重要费用应预先预算。此外，调整产业必须考虑不合格和水系统故障风险（费用）。关于城市供水，甚至美国之外的国家变化更大，其标准为1～3元/1000加仑。然后用供水（表面或地面）质量、生产技术和有关资本费用以及产品水技术规范确定制药用水系统的总净现值（NPV）。选用的制药用水系统设计方案的类型一般根据供水总溶解固体和硬度级、有机和胶质成分以及预计的供水系统公共费（酸、腐蚀剂、盐、电和源头水）。对维修要求和可供资源亦应予以考虑。

尽管生产制药（USP纯化）或非制药工艺水的处理系统经营成本变化很大，但各种类型的工艺水的净现值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通过使用非再生混合床瓶式系统，一般是再生非现场生产的DI工艺水。不过，膜基系统确定或多或少取得制药用水生产的最低净现值。NPV分析通常根据水系统的投资费和系统的5年运行费。选择的周期必须长，足以使运行费成为一个重要因素，但是，对合理分析运行费回收和增加资本支出，时间要尽量短。

除了水的质量和生产的方法外，在其他地方会找到费用节约的机会。诸如细筛冲洗、湿润、锅炉供水等等其他用水，常常可用预处理或处理系统的废水。本指南各章也按照设计标准、独立单元操作方法和系统阐述费用节约问题。 3?3 系统计划

高纯化水和蒸汽使用非常广泛，并且常常是制药设施最昂贵的原料或公用设备。管径不合适或者选择蒸汽或水系统都能限制或者甚至管径不足时停止生产；或者综合考虑重复质量，并增加若超管径时的投资费。不过，系统管径不是设计工作的起点。若确定水质要求和用途恰当，则能节省建造和运行费。

图3－2图示在规划制药用水系统时，设计师所面临的系统界限、限制和约束。初始系统规划揭示确立设计标准基础的基本界限。系统的基本界限有水质、使用点标准和系统标准。

每个界限的限度必须在初始规划时确定。包围每个界限的箭头代表建立更特别运转策略和范围的限制。给上述限制提供资料时，设计师应指示验收范围，而不是特殊值或位置。这在最后规划和详细设计决定中更允许有伸缩性。

某些限制的现实有时将迫使采用特殊策略。只要设计决定得出系统界限限制内的答案，那么，完全可接受该决定。其例子是使用点标准需用微生物控制非制药用水的设施。不过，在毗连区域有时会有超管径的WFI系统，所以设计师决定给使用点提供WFI。在该实例情况下，确定水质的文件应辨别产品所需的质量，并且为何代之使用WFI。

本章主要强调概述规划制药用水系统的系统途径。图3－2概述选择水质开始的规划方法，其前提是已知自己系统的约束和限制。然后在初始系统规划履行后制订使用点标准。上述顺序步骤常常因为设计过程资料重复而重复，并且识别系统总界限的进一步标准。 图3－2 制药用水系统规划 3?3?1 制订水质量

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评价水系统第一步是专用产品和处理作业所需水系统的选择。选择主要按照剂量和剂型以及给使用水的产品确定的微生物/化学纯度标准。另外，选择还必须考虑对质量控制、安装/运行费、维修/实际影响等等因素。

关于开发判定树制订可能的水质量，请参见第3?2节。每一使用点都要标志水质记录，指示每个决定的基础。支持文件的简明注解将用于规划过程后面阶段。系统设计约束可提供挑战水质量或其他标准的动力，尤其是说明变化不影响产品质量或生产控制时。 3?3?2 赋予使用点特性

一旦确定水质量初始选择，应对每一使用点赋予操作标准特性。应开发矩阵概述系统设计所需的基本标准。每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度范围的正确值，或供水系统的处理点。确定范围而不是固定值，对最后设计允许采用更弹性的方法，这会增加系统最佳化的机会。

本资料能采用许多方法编制，但规划周期的展开表能简化规划过程，并给今后详细的设计工作提供清楚的决定路径。表3－1为赋予使用点流量和系统要求使用的展开表。主要用流量测定管路尺寸，而日常使用导致存储和生产决定。差异因素是平衡预期用途的一种方法，假设所有负荷不是每天或同时发生。本表表示可能同天但绝不是同时使用的CIP系统和制动垫圈。因此，仅较高的流量适于设计流量栏所示的循环管径。而要求流量可用于支路管定径。 表3－2 使用点标准

流量

设备 名称 要求

（LPM）

CIP洗涤循

400

环

差异 设计 因素 （LPM） 1

400

日期使用 要求 （LPD） 1200

差异 设计 因素 （LPD） 1

1200

假设总共23分钟4个操作步骤重复循环 假设1次清洗循环/日、100升/漂洗、3次漂洗/循环、1次溢流漂洗/循环。@80分钟为2LPM。 说明

制动 垫圈 200 0 0 460 1 460

一旦最后确定位置和质量，各种性能都可用要求分析直方图图示。对较大系统，这可借助计算机和模拟或展开表软件完成，而对小系统，可手工完成。此时，基本工艺流程图还提供水质量、位置和使用点性能的完好插视图。

图3－3 水使用曲线图

3?3?3 制订系统标准

直方图分析有助于确定系统的全部峰值要求、平均要求和峰值要求时间周期与流量关系。图3－4表示用图3－3 24小时要求轮廓的假设的储水箱轮廓。

最低水位或是最佳水位接通蒸馏釜都无“经验法则”。不过，曲线图给制订的各种方案提供方法模拟故障的恢复时间、今后扩大或缩小的生产能力，并分析设计正确尺寸的水生产、贮水和配水系统的其他因素。 系统规划和分析还揭示影响设计和常常导致设计师重新评价前面所述的基本界限的其他约束。约束可包括诸如下列内容：

系统无论什么时候都必须可用吗？ 停机时约束是什么？

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