瘤患者的生存率。尽管目前还没有公认的、明确的肿瘤基因标记物，但随着分子生物学的进展，肿瘤基因标记物在头颈部肿瘤诊断和治疗中的作用将越来越重要，为人类最终攻克癌症做出贡献。

第三节 靶向治疗在头颈部肿瘤中的应用 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学和细胞生物学的基础上，针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期调控、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗中特异性最高的一种，它是针对肿瘤细胞里面某一个蛋白质分子、一个核苷酸片段、或者一个基因产物进行治疗，具有很好的分子和细胞选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，不但疗效显著，其副作用更是远远小于传统的化学药物治疗和放射治疗。而且，在分子靶向治疗药物的基础上，结合放疗、放射性核素、细胞毒性药物等，又衍生出放免导向治疗、药物导向治疗、生物化疗等多种新型治疗理念、手段和药物。近几年来，随着对头颈部肿瘤分子生物学行为的不断深入研究．发现绝大

多数头颈癌的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor．EGFR)过度表达，可针对此靶点进行分子靶向治疗。目前有多种对头颈癌有潜在治疗价值的分子靶向药物正在进行临床试验研究。其中几种已单独或联合应用于化疗、放疗中．有的已取得突破性的进展，为头颈部肿瘤治疗带来新的希望。

一、靶向单抗治疗

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的一个成员，这种受体在调节细胞生长、分化和存活上起重要作用。现在已知EGFR与肿瘤细胞的恶性生物学行为以及肿瘤患者的不良预后密切相关，已成为表达阳性肿瘤的重要治疗靶点。目前以EGFR为靶点的治疗药物主要有两类：①单克隆抗体；②酪氨酸激酶抑制剂。其作用机制可能与抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸润和转移、增强放化疗效果有关。很多临床前期数据显示阻断EGFR可抑制肿瘤生长。在临床治疗结直肠癌、SCCHN、非小细胞肺癌及肾癌等显示出较强的抗肿瘤活性。而SCCHN细胞中EGFR的表达高达80％一100％，是所有恶性肿瘤中表达率最高的。目前已上市的抗EGFR单抗有西妥昔单抗（爱必妥、Erbitux）、帕尼单抗(Vectibix、Panitumumab)和尼妥珠单抗(H-R3，泰欣生)。西妥昔单抗是

一种IgG1人/鼠嵌合单抗，而帕尼单抗和泰欣生均是完全性的人源化单克隆抗体，均通过与EGFR竞争结合而阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡。西妥昔单抗和帕尼单抗用于EGFR阳性表达的化疗失败的晚期结直肠癌的治疗；泰欣生已被批准与化疗联合用于EGFR阳性表达的III/IV期鼻咽癌患者，而它联合全脑放疗治疗神经胶质母细胞瘤的II期临床试验也取得了令人鼓舞的结果，提示尼妥珠单抗对于患者生存期的延长有一定帮助。 1.西妥昔单抗(Cetuximab，C225) 西妥昔单抗是目前第一个被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of head and neck，SCCHN)的针对细胞表面的嵌合型抗表皮生长因子受体的单抗，可与自然配体竞争受体结合位点，阻断表皮生长因子与受体结合．从而抑制配体诱导的酪氨酸激酶活化。抑制细胞增生。单药及与其他治疗手段的联合在头颈部肿瘤中应用均取得较好疗效。

西妥昔单抗已经获得FDA批准上市，是免疫球蛋白IgGl的人源化嵌合单克隆抗体，EGFR有高度亲和性，可以阻断生长因子EGF和TGF．仅与受体EGFR的结合．这一竞争性结合的后果是使受体失活，阻断以后的信号传导通路，从而抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。在临床前试验模型中，西妥昔单抗可以通过促进凋亡而抑制肿瘤细胞增殖、血管生成以及转移．以此提高化放疗的抗肿瘤

效果。Bonner等阁报道了在局部进展期的头颈部鳞癌患者中，西妥昔单抗联合放疗与单独放疗比较的临床Ⅲ期研究结果，表明西妥昔单抗联合放疗疗效明显优于单独放疗。西妥昔单抗联合放疗与单独放疗相比增加中位生存期近20个月，延长了中位局控时间近10个月。减少了26％的死亡危险性及32％的局部复发。5年生存率增加13％。主要的毒副反应是痤疮样皮疹、恶心、呕吐等，并没有增加放射所致的毒性反应。同时在联合治疗组中。发现西妥昔单抗导致的皮疹的严重程度与生存率成正相关。预示着皮疹的发生是一个好的预后因素。Pfister等旧报道了头颈部肿瘤中同期放化疗加用西妥昔单抗的初步研究．3年生存率76％，但是因为严重的毒副反应此研究不得不终止。目前RTOG已经开始了一个大规模的临床研究H0522，在局部晚期头颈部鳞癌患者中，比较西妥昔单抗联合同期放化疗与单独同期放化疗的作用。超过1／2的头颈部鳞癌患者局部治疗后出现复发或远处转移，另有10％的患者诊断时已有远处转移，在这些患者中，EGFR往往高表达，患者无进展生存期2个月。而含铂类药物的化疗有效率30％～40％，生存期为6～9个月，顺铂耐药患者挽救治疗有效率<10％。临床Ⅱ期研究显示：西妥昔单抗单药或联合化疗是有效的治疗方案。Baselga等采用西妥昔单抗联合顺铂／卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效率fCR+PR)为14．6％，39．6％