研究内容有：研究药物的理化性质与体内转运的关系；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环体统的转运，为靶向给药系统设计奠定基础；研究新的给药途径与给药方法；研究中药制剂的溶出度和生物利用度。 2. 何为剂型因素与生物因素？

剂型因素包括：药物的化学性质；药物的物理性质；药物的剂型及用药方法；制剂处方中所用的辅料的性质与用量；处方中药物的配伍及相互作用；制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。 生物因素：种族差异；性别差异；年龄差异；生理病理条件的差异；遗传因素。 3. 何为药物在体内的排泄、处置与消除？

药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。药物的分布、代谢和排泄过程称为处置。代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。

4. 片剂口服后的体内过程有哪些？

片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。 5. 简述生物药剂学研究在新药开发中作用。

1）研究药物的理化性质与体内转运的关系，设计新药或提高制剂的质量；

2）研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响，设计合理与优质的新剂型； 3）研究机体的生理功能对药物吸收的影响，设计缓控释制剂；

4）研究微粒给药系统在血液循环的转运，为靶向给药系统奠定基础；

5）通过对药物体内过程的研究，研究药物的转运机制、影响药物的吸收因素，开放药物新的给药方法； 6）研究中药制剂的溶出度与生物利用度，指导中药新药的开放、研制。 6、简述载体媒介转运的分类及特点。

载体媒介转运分为促进扩散与主动转运。促进扩散过程需要载体，顺浓度梯度转运不消耗能量，存在结构类似物的竞争和载体转运饱和。主动转运过程需要载体，逆浓度梯度，消耗能量，与细胞代谢有关，受代谢抑制剂的影响，结构转运的速率与数量受载体数量与活性影响，结构类似物转运抑制，存在结构特异性和部位特异性。

7、已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5％，与食物同服生物利用度可提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善？

1、影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。2、提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定形药物或加入表面活性剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变制剂促使酶代谢饱和等；制成前体药物。 8. 简述促进口服药物吸收的方法。

增加药物的溶出速度：增加药物的溶解度，包括制成可溶性盐、制成无定形药物、加入表面活性剂、制成亚稳定型状态，采用亲水性包合材料；增加表面积药物，减小粒径：制成固体分散体、采用微粉化技术。 加入吸收促进剂促进药物透膜吸收。

9. 可采用什么给药途径避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理。 可通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有：

1） 静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，

不经门肝静脉，因此也不存在首过效应。

2） 口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝首过效

应。一般可制成口腔贴片给药。

3） 经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过

角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。

4） 经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过

效应。

5） 经肺吸收：肺泡表面积大，含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后

药物直接进入血液循环，不受肝首过效应影响。

6） 直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于距肛门4cm处。

当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入静脉-肝脏系统。淋巴循环也有助于药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝代谢作用。

11. 如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？

由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。

12. 为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间？

常规设计的微粒给药系统在体内很快就被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。

通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程。目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术通过一定的化学反应，将非离子型聚合物以共价键的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加了微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被识别，从而达到长循环的目的。

13. 药物代谢酶系主要有哪些？简述它们的作用。

药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体，以及核膜和胞浆膜中。药物代谢酶通常又可分为微粒体酶系和非微粒体酶系两大类。

微粒体药物代谢酶系：微粒体酶系主要位于肝细胞或其他细胞（如小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。其中最重要的是一族氧化酶，被称为肝微粒混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。

非微粒体酶系：在肝内和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有，在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为该酶系所催化。通车凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。 14. 简述影响药物代谢的因素。（P125）

给药系统对药物代谢的影响；给药剂量和剂型对药物代谢的影响；药物的光学特异结构对药物代谢的影响；酶抑制和酶诱导作用对药物代谢的影响；生理因素对药物代谢的影响。

4、试述口服给药二室模型药物的血药浓度- 时间曲线的特征？

血药浓度-时间曲线图分为三个时相：1）吸收相，给药后血药浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；2）分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；3）消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度渐渐衰减。

7、重复给药与单剂量给药的药物体内过程有何不同？

与单剂量给药不同的是，重复给药时，由于第二次给药前体内药物尚未消除完全，所以体内药物量在重复给药后逐渐积蓄。随着不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间后达到稳态。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，血药浓度维持在稳态，即在一恒定的范围内波动。 13、药物在体内哪些过程易出现非线性药物动力学？

1）与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；2）与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；3）与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；4）酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。

1.药物转运机制主要有哪几种？各有什么特点？ 答：药物转运机制及特点如下：

2.非线性药物动力学的特点是什么？其形成原因是什么？ 答：（1）血药浓度和AUC与剂量不成正比；（2）药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；（3）当剂量增加时，消除半衰期延长；（4）其他药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；（5）药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。

形成的原因：代谢酶及载体系统容量限制限定性因素导致体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关，与代谢产物抑制和酶诱导等有关。

3.某药按生物药剂学分类属于IV型，请问可以采用什么手段提高生物利用度？ 答：（一）提高药物溶出速度，增加药物溶出的方法有：1）增加药物的溶解度，如制成盐类、制成无定型药物、加入表面活性剂；2）增加药物的表面积，通常采用微粉化技术、固体分散技术等。（二）加入口服吸收促进剂，促进药物跨细胞膜途径和细胞旁路途径吸收两种机制，使药物的吸收速度和吸收量增加。 4.鼻粘膜给药有何特点？举例说明在新制剂研发中的应用。 答：鼻腔粘膜吸收药物的特点：（1）鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收；（2）可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；（3）吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；（4）鼻腔内给药方便易行。

如：口服给药个体差异大、生物利用度低的药物以及口服易被破坏或不吸收、只能注射给药的药物，可考虑鼻粘膜给药。药物可制成溶液剂或滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。

6.从影响药物吸收的剂型因素分析，可以通过什么手段增加难溶性药物的生物利用度？

答：影响药物吸收的剂型因素主要包括：固体制剂的崩解与溶出速度、药物剂型的影响、制剂处方的影响、制备工艺的影响。

增加难溶性药物生物利用度的手段有：（1）提高药物溶出速度，包括制成盐类、制成无定型药物、制成包合物等。（2）改变剂型，制成溶液剂、乳剂、混悬剂等液体制剂，其吸收速度比固体制剂要快。（3）加入表面活性剂等可促进药物吸收的辅料。（4）采用微粉化、固体分散技术增加药物的表面积。 7.注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用什么手段？

答：注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用的手段有：若所注射的药物具有肠肝循环可以口服活性炭或大孔树脂，阻断肠肝循环；服用调节尿液pH值的药物，加速药物的排泄；注射生理盐水，增加血流量并抑制水的重吸收，以加快药物经肾小球的滤过；喝大量水或服用利尿剂。 以下情况需要进行TDM：（1）治疗指数低的药物。（2）具有非线性动力学特征的药物。（3）肝、肾、心及胃肠功能损害。（4）合并用药。（5）治疗作用与毒性反应难以区分。 9.从药物的经肾排泄机制分析药物过量后如何加快药物的排泄？

答：服用药物过量后，为了加快药物从血液中的排除（主要考虑经肾脏排泄途径），可以采用的手段有： （1）服用调节尿液pH值的药物，加速药物的排泄；（2）注射生理盐水，增加血流量并抑制水的重吸收，以加快药物经肾小球的滤过；（3）喝大量水或服用利尿剂以增加尿量，减少药物重吸收量，加速排泄。 14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？

答：通常大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运。药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，以增加药物的淋巴转运。 15.何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？ 答：（1）剂型因素：①药物的化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，药物的化学稳定性。②药物的物理性质，如pH值、游离状态、分子量大小、粒径大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率。③药物的剂型及用药方法。④制剂处方中所用辅料的性质与用量。⑤处方中药物的配伍及相互作用。⑥制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。

（2）生物因素：①种族差异，不同生物种类及不同人种的差异。②性别差异。③年龄差异，新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能的差异。④生理和病理条件的差异，生理因素如妊娠，以及各种疾病引起的病理因素能引起药物体内过程的差异。⑤遗传因素，药物代谢酶活性的个体差异。 三、论述题：

1.什么是生药学药剂学分类系统？分类的具体标准是什么，这种分类系统对药物制剂的研究有什么意义？ 答：生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性将药物分为4类：I类高溶解度、高渗透性；II类低溶解度、高渗透性；III类高溶解度、低渗透性；IV类低溶解度、低渗透性。分类的具体标准：（1）剂量值：剂量除以溶解度的比，剂量是WHO推荐的最大剂量（mg）；（2）溶解性：高溶解性的药物是指在37摄氏度，pH在1-7.5的范围内，剂量/溶解度比值小于250ml的药物。（3）渗透性：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有 90％以上的药物被吸收。 分类系统对药物制剂的研究的意义：（1）根据BCS理论，对I型药物溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大，只要处方中无显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂，延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂），减少药物在胃肠道的代谢或降解（定位释药制剂，包衣，加入代谢酶抑制剂），可进一步提高生物利用度。（2）对于II型药物低溶解度、高渗透性，可制成可溶性盐类，制成无定形药物，加入适量表面活性剂，增加药物的表面积（微粉化技术、固体分散技术），制成包合物，增加药物在胃肠道内的滞留时间等。（3）对于III型药物高溶解度、低渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。促进跨膜吸收的方法有：制成微粒给药系统，增加其在胃肠道的滞留时间，制成前体药，改善药物脂溶性，增大跨膜能力，抑制药物肠壁代谢及外排转运，加入透膜吸收促进剂。（4）IV类低溶解度、低渗透性，通常考虑静脉给药，但改善药物溶解度和（或）透膜性也能一定程度提高药物吸收。

3.某药药动学研究时其药-时曲线如下，请解释产生这种现象的原因。

答：这是药物因肠肝循环引起药时曲线图出现双峰现象，可能原因受到酶解过程的影响、或受胆汁间歇性排泄的影响，图中双峰出现在饭后可能是由于饭后胆汁分泌较多，在肠道重吸收出现第二个浓度高峰。 3.某制剂给药后血药浓度数据如下表：

t（h） 1 2 3 4 5 7 10 15 20 50 100 C(mg/L) 28 46 57 63 66 65 58 43 31 4 0.12

经DAS药动学软件拟合，该制剂药动学参数用一室模型拟合较为准确。请问：该制剂吸收是一级速率过程还是零级速率过程，并计算Ka值（只要求逐条写出计算过程）。

解：由题中数据看出，在吸收相的相等时间内，药物的浓度变化不等，因此该制剂吸收属于一级速率过程。Ka值的计算过程如下：

（一）该药为单室模型，推荐使用Wagner-Nelson法求算Ka：

（1）作lgC-t图，用lgC-t图中消除相尾端的四个点作直线，得线性回归方程，该方程的斜率即为-k/2.303，可求出消除速率常数k。

（2）作C-t图，用梯形面积法求算各时间点药时曲线下面积：∫0t Cdt 。

（3）用∫0t Cdt 乘k 求出 k∫0t Cdt 。

（4）求算∫0∞

Cdt = AUC0-∞ = AUC0-tn + Cn/k（tn为最后一点取样时间，Cn为最后一点的血药浓度）。 （5）求算药物吸收分数：(XA）t/（XA）∞ =（Ct + k∫0t Cdt）/ k∫0∞

Cdt 。 （6）以lg100[1- (XA）t/（XA）∞] 对t作图，对前面吸收相的五个点作直线，得线性回归方程，该方程的斜率即为-ka/2.303，可求出吸收速率常数ka。

细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。胆固醇的功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子流动性，降低水溶性物质的渗透性。

直肠药物吸收的主要途径：一条是通过直肠上静脉，经门静脉至肝脏；另一条是通过直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环。

肺部给药的吸收特点：巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。 生物药剂学研究的剂型因素主要包括：

⑴药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，药物的化学稳定性等。

⑵药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度等。 ⑶药物的剂型及用药方法。

⑷制剂处方中所用的辅料的性质与用量。 ⑸处方中药物的配伍及相互作用。

⑹制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。

生物膜的性质：⑴膜的流动性，⑵膜结构的不对称性，⑶膜的结构的半透性。 被动转运的特点是：

⑴药物从高浓度侧向低浓度的顺浓度梯度转运； ⑵不需要载体，膜对药物无特殊选择性；

⑶不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响； ⑷不存在转运饱和现象和同类竞争抑制现象。 主动转运的特点有： ⑴逆浓度梯度转运；

⑵需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供； ⑶需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；

⑷主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快，当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度减慢，甚至转运饱和；

⑸结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；⑹受代谢抑制剂的影响；

⑺有结构特异性和部位特异性。

鼻黏膜给药的优点：⑴血流丰富，吸收快；⑵避开肝首过效应，胃肠道作用；⑶可与静脉注射相媲美；⑷给药方便。

影响鼻黏膜吸收的剂型因素：⑴药物脂溶性和解离度；⑵药物的相对分子质量和粒度大小；⑶吸收促进剂；⑷蛋白与多肽类药物的吸收 为什么需要研究药物的分布？

⑴组织分布于药效：药物体内分布和药效密切相关，药物分布达到作用部位的速度越快，奇效就越越快，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。在靶部位的有效药物浓度主要与受体结合有关。

⑵组织分布与化学结构：药物的化学结构和其体内分布密切相关。化学结构类似的药物往往由于某些功能基团略有变化，可导致脂溶性、空间立体构型以及受体亲和力的变化，最终使药物在体内的分布发生明显改变。 ⑶药物的体内分布与蓄积：当长期连续用药时，在体内的某些组织中的药物浓度有逐渐升高，这种现象称为蓄积。临床上有时有目的地利用药物的蓄积现象，使体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。 药物与蛋白结合对药效的影响：

药物与血浆蛋白结合成为结合型药物，暂时失去药理活性，并“储存”于血液中，起到药库的作用。对于药物作用及其维持时间长短有重要意义，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。

药物代谢的临床意义：⑴代谢使药物失去活性；⑵代谢使药物活性降低；⑶代谢使药物活性增强；⑷代谢使药理作用激活；⑸代谢产生毒性代谢物。 提高药物脑内分布的方法

⑴颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑。 ⑵对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性。

⑶使用PACA、PLA、PLGA等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，提高药物的脑内分布。

⑷利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，载体转运同样受到化合物结构的限制，通常药物结构必须和载体的底物非常相似才有效。

⑸通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。 根据物理化学原理的微粒给药系统设计：

⑴磁性微粒的设计；⑵热敏微粒的设计；⑶pH敏感性微粒的设计。 影响药物代谢的因素： ⑴给药途径对药物代谢的影响； ⑵给药剂量和剂型对药物代谢的影响； ⑶药物的光学异构特性对药物代谢的影响； ⑷酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响； ⑸生理因素对药物代谢的影响。

药物的肾排泄：⑴肾小球滤过；⑵肾小管重吸收；⑶肾小管主动分泌；⑷肾清除率。 判定隔室模型有哪些方法？

采用以下判据综合判断。①一般先以lgC对t作图进行初步判断，如静脉注射给药后，lgC-t图形为一直线，则可能是单室模型；如不是直线，则可能属于多室模型。②选择残差平方和（SUM）与权重残差平方和（Re）最

2

小的模型。③选择拟合度（r）较大的模型。④选择AIC判据较小的模型。⑤F检验，若F计算值大于F界值，则说明模型2优于模型1。

试述口服给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征。

血药浓度-时间曲线图分为三个时相：①吸收相，给药后药物浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；②分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；③消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度逐渐地衰减。