高血压联合治疗优化方案

ACEI/ARB联合CCB

ACEI在临床上应用相当广泛，是唯一具有治疗高血压合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病和脑卒中复发6项强适应症的抗高血压药物。CCB类药物是目前认为的抗动脉粥样硬化、预防脑卒中较好的抗高血压药物，也是目前报道最多对内皮功能有良好改善作用的药物，且其不影响体内的糖、脂代谢，尤其适用于老年高血压患者，多个高血压指南推荐治疗老年性单纯收缩期高血压的首选用药。此两种药物联合应用，可收到很好效果。例如氨氯地平和培哚普利联合应用，可发挥各自药物优势，增加降压效果，增强抗动脉粥样硬化作用，改善代谢异常，无论在总死亡率，心血管死亡率、心血管事件发生率下降和对糖脂代谢的影响方面均优于阿替洛尔合用噻嗪类利尿剂，而这种良好效果，并不能单用血压控制来解释，因此推测，联合用药在控制血压的基础上可能更多地发挥了药物本身对靶器官的保护作用。

ACEI联合CCB用药的合理之处在于：①ACEI可对抗强大的血管扩张药钙拮抗剂引起的负性调节作用，比起单一用药，二者联合应用对减少高血压伴早期肾损害患者的尿蛋白有更好的效果；②在我国，高血压最常见的并发症是脑卒中，CCB联合ACEI防治脑卒中更具优势；③二者联用对延迟、逆转、动脉硬化，改善内皮功能，改善血管顺应性有更好作用，可用于不同年龄、不同阶段的高血压患者，且禁忌症少，不良反应小，长期应用不影响血糖、血脂、心率等。因此，ACEI联合CCB可能成为最“广谱”的高血压联合用药方案。 近年来，ARB的地位明显上升，而不再是当患者对ACEI不耐受时的替代用药。JNC7（美国高血压指南）和欧洲高血压指南均推荐ARB与CCB联合应用。 2. ACEI或ARB联合利尿剂

ACEI联合利尿剂是防治心力衰竭最理想的组合。噻嗪类利尿药与ACEI有相互拮抗作用，主要表现在利尿剂激活了RAAS系统而ACEI抑制RAAS系统，ACEI轻度保钾可避免噻嗪类利尿药排钾引起的低钾血症。这种拮抗作用使两者联合用药较任何一种单一用药好。过去认为，ACEI减少醛固酮的分泌也有保钾作用，合用保钾利尿剂，特别是螺内酯时，容易发生高血钾的危险。但近年来，不少学者在动物试验中发现，以ACEI联合螺内酯联合治疗可改善大鼠心血管胶原更新，减低血管阻力和改善顺应性。研究发现，醛固酮和AngⅡ是胶原沉积、胶原纤维化、血管僵硬、心肌重构的启动因素，尤其是醛固酮，在组织中的含量是血浆中的17倍，是独立于AngⅡ的重要因素。ACEI逆转心室重构的降压效果更明显，不良反应更少，靶器官保护作用更好地发挥。其机制可能与其能抑制血管中的醛固酮合成有关。因此，抗醛固酮治疗成为逆转心肌纤维化的新研究方向。作为抗醛固酮类药物，小剂量的螺内酯与ACEI合用，其改善心肌重构效果好，发生高血钾的危险性相对较低，将是未来高血压治疗的一个重要联合用药方案。

ARB与ACEI均作用于RAAS系统，有着极其相似的作用。ARB选择性地作用于AT1受体，使其对循环及组织中的AngⅡ均能抑制，作用更完全，同时，其不影响AT2受体，不影响缓激肽的降解，因而副作用更少。ARB与利尿剂联合，其作用与ACEI跟利尿剂结合相似。LIFE和value试验表明，此组合在防止新的糖尿病发生方面有较大优势，在防治高血压合并左心室肥大病人脑卒中较β受体阻滞剂＋利尿剂效果好，在防治心力衰竭方面较钙离子拮抗剂＋利尿剂好。但其联合应用的合理性尚存在疑问。有研究结果显示，应用ARB后，血浆心肌组织的AngⅡ水平显著升高，而利尿剂激活RAAS系统亦可使AngⅡ分泌增加，高浓度的AngⅡ与ARB竞争结合AT1受体，可能使ARB的作用减弱。 3. ACEI联合ARB

过去认为，具有相似作用机制的两种药物联合使用并没有很好的协同作用，但ACEI与ARB联合应用是目前倍受关注的联合方案。两者共同作用于RAAS系统，使对AngⅡ的阻断更完全彻底。心肌梗死后，血流动力学的异常与神经内分泌异常介导了心肌的重构，RAAS系统激活是其中重要的因素，ACEI已被证实能抑制心肌肥厚，改善心脏功能，而赵雅红等研究证实，ARB也具有相似的作用[6，7]。以贝那普利联合氯沙坦治疗自发性高血压大鼠的研究表明，两者联合对左心室重构有较好的作用，且疗效优于单一用药[8～10]。另外，CALM、COOPERATE等研究提示，两者联合应用可明显降低尿蛋白，增加尿酸排泄，对糖尿病肾病及肾小球肾炎作用较好，且优于单一用药；Sakata研究提示，两药合用可抑制高血压患者心脏交感神经活性。但就降压而言，有研究认为ARB联合CCB比此组合更为合理。 4. ACEI联合β受体阻滞剂

理论上，β受体阻滞剂能降低血浆肾素水平，故不宜与ACEI联用。ALLHAT等研究结果亦提示，此组合降压效果不如利尿剂＋β受体阻滞剂，但在高血压心肌梗死后病人或合并冠心病心衰的高血压患者中，此组合则是首选。对于年青患者高交感活性与高肾素者，以抑制交感活性的β受体阻滞剂联合对抗肾素系统的ACEI治疗无疑是最佳方案。 5. CCB联合利尿剂

过去认为，利尿剂降压作用与利钠有关，而CCB亦有轻度利钠及扩张血管作用，理论上无叠加作用，且二者对RAAS系统均有激活作用，因此，过去指南均未推荐此种联合。亦有认为，利尿剂与非二氢吡啶类联用效果较好，与二氢吡啶类却正好相反。但2003年ESC高血压防治指南推荐联合用药原则中明确提出此种联合，而众多临床试验也表明，CCB联合小剂量利尿剂治疗高血压较单药疗效更佳，且副作用少。此组合在预防高血压病人发生心肌梗死的效果比利尿剂＋ARB好，英国高血压病学会建议的AB/CD规律中，年龄大于55岁老年高血压患者，建议以CCB或利尿剂为首选用药，在血压未能控制，需要三联用药时，其中两种均包括CCB与利尿剂，可见两者在老年高血压治疗中的重要地位。 6. CCB联合β受体阻滞剂

CCB与β受体阻滞剂联合，可代偿β受体阻滞剂引起的心动过缓和负性肌力作用，加强降压疗效，同时，β受体阻滞剂可以减轻CCB引起的反射性心率加快，减少彼此的不良反应。有研究结果提示，美托洛尔缓释片25mg联合非洛地平缓释片2.5mg与单一大剂量

400mg美托洛尔缓释片或大剂量20mg非洛地平缓释片疗效相当，但水肿、头痛、疲乏等不良反应的发生率明显低于单一大剂量的非洛地平缓释片。

不同降压治疗对降低肱动脉压的作用相似，但对降低中心动脉压的作用可能不同，从而导致临床疗效的差异，因此在选择治疗方案时，可能需要更多地从高血压危险因素的控制、靶器官的防治方面考虑。目前研究现状来看，以ACEI/ARB或CCB为基础的联合用药方案多安全有效，在控制危险因素和靶器官保护上各有长处，某些组合疗效明显优于以利尿剂为基础的组合，是复方制剂开发研究的重点方向。