要终点结果和全体试验人群中获得数据的一致性。关于安全性也是一样的，确认全体试验人群是否与日本亚组人群之间有显著不同的倾向。如果发现存在差异，应在利用相关数据对差异原因进行充分讨论的基础上（例如因个体因素的亚组分析结果等），认真评价此国际多中心临床试验结果是否可以作为日本患者有效性和安全性的依据。这些评价结果和讨论，申请时应在CTD中予以适当的记载。

7） 对于以海外居住的日本人为对象，对在海外实施的试验结果评价时应注意哪些？ 正如ICH E5指导原则中所阐述的那样，考虑民族因素（内因性和外因性），对在海外实施的试验结果予以恰当的评价是重要的。

在此基础上，开发初期评价日本人的药代动力学试验通常多数是在健康成人中进行，相对于医疗环境，遗传性因素等的内因性民族要素在评价结果方面是更重要的。虽然考虑饮食等的生活环境等外因性民族因素的不同而产生的影响，然而多数情况，以海外在住日本人为对象在海外试验机构获得的结果，可以评价日本人的药代动力学。

另一方面，评价有效性和安全性的试验，不仅要考虑内因性民族因素，还要考虑诊断方法、标准治疗等的医疗环境、教育、文化等社会性因素的外因性民族因素。所以，关于在日本人中的有效性和安全性，应在日本的医疗环境中确认，应基于适当入选日本在住的日本人参加临床试验（国际多中心临床试验或者在国内单独的临床试验）的结果进行评价。 8）在进行不同民族药代动力学比较时应注意什么？

一般，在对不同民族间的药代动力学进行比较时，为了减低因为内因性民族因素以外的变动，建议基于实施包括测定方法等在内的相同的计划（包括其他试验实施时）中获得的药代动力学结果进行比较。另外，如果考虑代谢酶、转运蛋白的遗传性变异会对在开发中的药物的药代动力学产生影响时，还应进行遗传学试验，评价在不同种族中遗传变异的发生率和药代相关基因型的关系。

最近有报告显示，在比较单独实施的多个药代动力学试验结果时，考察在各民族的药代动力学行为的相似性或者差异时，不仅要考虑内因性民族要素，而如果外因性民族因素不考虑，可能会造成结果解释的错误。应对试验方法、受试者、定量试验（包括验证状态 和检测限）、测定时间点、给药条件、给药剂量、剂型、试验结果的标准差的大小（包括极端值等）、试验周期等进行认真评价。如果发现存在差异时，在进行不同试验间比较之前，应对这种差异对于评价影响的可能性以及程度进行充分探讨（在剂型不同时，应进行剂型间的生物等效性比较评价）。

如果不能在同一方案中收集日本人与其他民族的药代动力学试验结果，建议应在全球确证性临床试验之前，适当考虑在某个确证性试验中至少在几个时间点收集主要种族药代参数（例：Cmax、谷浓度等）数据。

9)实施国际多中心I期临床试验时应注意哪些？

日本积极从I期临床开始参与国际多中心临床试验，可以在早期就能够获得日本人的耐受性、药代等重要数据，以保证不延迟日本新药研发。

然而，在实施国际多中心I期临床试验时，应考虑参加国家或者地区所有受试者的安全性，各中心发现的不良事件、实施试验的顾虑等，应及时在所有的中心之间以适当的方式共享。所以，关于是否参加国际多中心I期临床试验，应与国内单独开展试验比较其益处和不利点并予以判断。

而且，一般而言，I期临床试验主要针对人用药的耐受性实施小样本的试验，关于药代和药效等在民族性方面的相似性或者差异的信息和数据是有限的。所以，可以将国际多中心I期临床试验中民族间比较置于探索的位置。

所以，I期临床试验之后的国际多中心临床试验可以继续入组日本人，从而进一步探讨民族性因素对于药物有效性和安全性的影响。另外，在认为不同民族性间存在较大差异时，也可

能需要单独进行临床药理试验等。

10）在国内的临床试验中仅进行了单独给药的研究，是否可以参与药品A联合使用的探索性的国际多中心临床试验？

原则上，在国际多中心临床试验之前应有日本人联合使用药品A的给药经验。但是，如果海外的临床试验结果等显示，即使药品A与试验药联合使用或者与试验中其他可能用到药品联合使用时，不会增加危险性，而且，试验中使用的药品A的剂量在本国已经有充分的临床使用经验，安全性明确，在这种情况下，即使没有在国内进行与药品A联合使用的试验，也可能参加国际多中心临床试验。

11）在国内外试验药的暴露量不同时，在确保一定数量的受试者，考虑药物的安全性特征或者最低限的检测，以实施安全性评价的前提为基础，进行探索性量效关系试验的国际多中心临床试验，可以入选日本人吗？

在日本人和外国人药代存在大的差异时，进行探索性量效关系国际多中心临床试验，关于是否入选日本人，要探讨产生差异的机制和理由，还应考虑临床推荐剂量不同的可能性，应慎重探讨并判断在国内单独进行临床试验的益处和不利点。

例如，即使在日本人中血药浓度比外国人高，从已经完成的I期临床试验结果来看，日本人对试验药的耐受性得到确认，且为保证安全性的措施已经具备时，可以在探索性量效反应关系国际多中心临床试验中入组日本人，应考虑预期的不良反应等，并强化对日本人的安全性监测。

对于试验中用量的设定，应充分讨论在日本人和外国人中药代、药效等的信息，应备选包括该试验所有入组各民族的临床用量，进而来设定合适的范围。另外，关于入组日本人的例数，如果药代存在大的差异时，日本人和外国人的临床推荐剂量有可能不同。在这种情况下，应考虑实施试验可能性的同时保证可以充分探讨在日本人中的量效关系，建议相对保守设定样

本量。

12）既不是以优效性也不是以非劣效性检验为目的，对于以探索性比较、阳性对照等为目的，设定阳性对照药组的试验，其阳性对照药没有在日本获得批准时，可以接受日本人不入组阳性对照药组吗？

为了能够恰当地评价国际多中心临床试验结果，对于参加该试验的所有的国家、地区，应基于试验目的，事先探讨在比较可能的条件下进行调整，仅以日本人组成的对照组的临床试验计划是不合适的。即使对照药在本国没有注册上市，该对照药已经确立了国际上的使用地位，在试验中使用是可能的。

临床试验发起人应在试验开始前通过药品海外说明书、公开发表的文献等尽可能获得对照药相关信息，对于安全性信息，不仅对于开发中的新药，对于其对照药也应建立持续收集并报告的机制。建议应与未在日本获得上市注册药品的持有企业之间事先沟通，制定安全性信息交换方法和程序等。

13）在国际多中心临床试验中使用的阳性对照药中有效成份在国内外已经获得批准，用法用量或者剂型不同的情况下，应注意哪些？

通常选择的阳性对照药是在临床实践中广泛使用的药品，将其与试验药进行比较评价有效性和安全性。如果国际多中心临床试验中选择阳性对照药，建议在参加国家或地区批准的药品用法用量的范围内使用。从科学评价的观点出发，原则上在参加国家或者地区对照药的用法用量应一致。

然而，在现实中，参加的国家或者地区中，也有对照药获得批准的用法用量有差异的情况，这种差异对于有效性和安全性影响的可能性，应事先充分评价。例如，对照药获批准的用法用量在国内外存在差异时，应明确参加国家或者地区之间不同的用法用量获批准的理由或者背景，应探讨其对有效性和安全性的影响。特别是，逐渐递增时的用法用量不同的情况下，