药剂学实验
武汉大学药学院 2012.2.21
前 言
药剂学实验是一门应用及实验性很强的学科，是学习药剂学重要的一环。本着强调基础理论、基本知识和基本技能的宗旨，使学生通过药剂学实验课进一步掌握主要剂型的理论知识、处方设计原理、制备方法；掌握主要剂型的质量控制、影响因素及考核方法；熟悉不同剂型在体外释药及其速度常数测定；了解常用制剂机械。培养学生独立进行试验，分析问题和解决问题的能力，并引导学生面向未来，面向技术进步和技术创新。
在内容的总体安排上，包括普通剂型的制备，新技术与新制剂，药物制剂的基本理论，最后安排了综合训练的设计性实验，以强调对学生动手能力和科学素质的培养。
为了保证达到药剂学试验的预期目的，要求学生必须做到： 一、 试验前预习有关实验内容明确目的了解方法，做到心中有数。 二、 实验时要勤于思考，仔细观察实验现象与结果，培养自己独立思考和
解决问题的能力。
三、 实验中应具备高度的责任感，做到安全操作，杜绝浪费，保证制品质
量。
四、 实验后做好仪器与环境的清洁，认真写好实验报告。
2012年2月
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目 录
实验一 液体制剂的制备 ········································································· 3 实验二 注射剂的制备 ·········································································· 14 实验三 片剂的制备·············································································· 17 实验四 缓释片主药含量及释放度的测定 ·················································· 20 实验五 栓剂的制备·············································································· 22 实验六 软膏剂的制备及软膏剂的体外释药试验 ········································· 25 实验七 凝胶的制备·············································································· 29 实验八 浸出制剂 ················································································· 29 实验九 诺氟沙星固体分散体的制备 ························································ 34 实验十 膜剂的制备·············································································· 35 实验十一 微型胶囊的制备 ···································································· 38 实验十二 抗氧化剂氧化作用的观察 ························································ 40 实验十三 阿司匹林水溶液的稳定性预 ····················································· 41 实验十四 设计性实验 ·········································································· 42
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实验一 液体制剂的制备
液体药剂系指药物分散于液体分散溶媒中制成的供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂是其它剂型的基础剂型，药剂学上一些普通剂型如注射剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等均以溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂为基础，所以液体制剂的应用具有普遍的意义。
按分散系统可将液体药剂分为： 1 均相液体制剂
1）低分子溶液剂 由低分子药物分散于分散介质中形成的液体药剂。 2）高分子溶液剂 由高分子化合物分散于分散介质中形成的液体药剂。 2 非均相液体制剂
1） 溶胶剂 某些固体药物以1～100nm的质点分散于分散介质中形成的非均匀分散体
系。
2） 混悬剂 由难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。 3） 乳剂 由不溶性液体药物以液滴状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。
第一部分 溶液型液体制剂
一、目的和要求
1．掌握溶液型液体制剂的基本制备方法。
2．掌握溶液型液体制剂中的附加剂的作用及使用方法。 二．基本概念和实验原理
溶液型液体药剂是药物以分子或离子状态（质子小于1nm）分散于溶剂中的真溶液，供内服或外用。溶液型药剂外观均匀、澄明。常用溶媒为水、乙醇、丙二醇、甘油及脂肪油等。
属于溶液型液体药剂的有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂和糖浆剂等。
溶液剂的制备方法有溶解法、稀释法和化学反应法。一般制备过程为：称量→溶解→混合→过滤→加溶媒至全量→检查→包装→标签。
在制备溶液型液体制剂时，常需采用一些方法，如成盐、增溶、助溶、潜溶等，以增加药物在溶媒中的溶解度。另外，根据需要还可加入抗氧剂、甜味剂、着色剂等附加剂。在制备流程中，一般先加入复合溶媒、助溶剂和稳定剂等附加剂。为了加速溶解进程，可将药物粉碎，通常取溶媒处方量的1/2～3/4搅拌溶解，必要时可加热，但受热不稳定的药物不宜加热。 三、实验内容
复方碘溶液（卢戈氏溶液）
1．处方
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碘 碘化钾 蒸馏水
1g 2g 加至30ml
2．制法 取碘化钾置容器内，加适量蒸馏水，搅拌使溶解，加入碘，搅拌溶解后加蒸馏水至全量，即得。
3．用途 调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等的辅助治疗。每次0.1-0.5ml，饭前用水稀释5-10倍后服用，一日3次。
4. 质量检查 成品外观、性状。
芳香水剂—薄荷水的制备（分散溶解法）
1. 处方
薄荷油 滑石粉
(或轻质碳酸镁或活性炭) 蒸馏水
0.2ml 1.5g 1.5g 加至100.0ml
2. 制法 取薄荷油加滑石粉在研钵中研匀，移至细口瓶中加入蒸馏水，加盖振摇10min，反复过滤至滤液澄明，再通过过滤器加适量蒸馏水，使成100ml，即得。另用轻质碳酸镁或活性炭分别按上法制备薄荷水剂，记录不同分散剂制备薄荷水观察到的结果。
3. 用途 芳香矫味与驱风药，用于胃肠充气或作溶剂。
4. 质量检查 比较用三种分散剂制备的薄荷水pH、澄明度、嗅味等。 四、实验指导
（一）预习要求
1． 掌握增加药物溶解度的方法； 2．熟悉溶液型液体药剂的常用溶媒； 3．熟悉液体药剂常用的防腐剂及其性质； 4．参考实验讲义写出实验步骤及注意事项。 （二）操作要点和注意事项 1．溶液型液体药剂的制备通则
（1）液体药物通常以容量计量，常用ml或L表示。固体药物用称量，以g或kg表示。以液滴记数的药物，要用标准滴管，标准滴管在20时，1ml蒸馏水应为20滴，其重量误差应在0.90-1.10g之间。
（2）药物称量时一般按处方顺序进行。有时亦需要变更，例如麻醉药应最后称取，并进行核对和登记用具。量取液体药物后，应用少量蒸馏水荡洗量具，洗液合并于容器中，以
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避免药物的损失。
（3）处方组分的加入次序 一般先加入复溶媒、助悬剂和稳定剂等附加剂。难溶性药物应先加入，易溶药物、液体药物及挥发性药物后加入。酊剂（特别是含油脂性药物者）加到水溶液中时，速度要慢，且应边加边搅。
（4）为了加速溶解，可将药物研细，取处方溶媒的1/2-3/4量来溶解，必要时可搅拌或加热。受热不稳定的药物以及遇热溶解度降低的药物则不宜加热。
（5）固体药物原则上宜另用容器溶解，以便必要时进行过滤。
（6）成品应进行质量检查，合格后选用洁净容器包装，并贴上标签（内服药用白底蓝字或白底黑字标签，外用药用白底红字标签）
2. 碘在水中的溶解度为1：2950，碘化钾作为助溶剂可与碘生成易溶于水的络合物，同时使碘稳定不易挥发，并减少其刺激性； 制备复方碘溶液时应注意加入次序：先加入碘化钾溶解后再投入难溶性碘； 溶解碘化钾时所用的蒸馏水为处方量的50％至80％，既能使碘化钾溶解，又能使碘化钾具有较高浓度，以利于碘的溶解；碘溶液为氧化剂，应贮存于密闭玻璃瓶内，不得与木塞、橡皮塞及金属塞接触，试验所得样品应统一回收。
3. 分散溶解法是制备芳香水剂最方便的方法。薄荷油的饱和水溶液约为0.05%（ml/ml），处方用量为溶解量的4倍，配制时不能完全溶解。滑石粉等分散剂应与薄荷油充分研匀，以利加速溶解过程。
（三）思考题
1． 分析本实验中各处方中各种组份的作用。
2． 制备薄荷水时加入滑石粉、轻质碳酸镁、活性炭的作用是什么？还可选用哪些具有
类似作用的物质？欲制得澄明液体操作关键为何？
第二部分 胶体型液体制剂
一、目的和要求
掌握胶体药物的溶解特性和制备胶体溶液的方法。 二、基本概念和实验原理
胶体型液体药剂系指固体药物以1～100nm大小的粒子分散于适当的分散溶媒中制得的均相或非均相体系，如胶浆剂、涂膜剂等。一些胶体制品（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、纤维素衍生物、右旋糖苷等），当遇水后都形成亲水的胶体溶液。
胶体物质按其与分散溶媒之间的亲和力及流变性质的不同，分为亲水胶体和疏水胶体两
类。
胶体溶液的种类有： 1） 亲水胶体溶液；
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2） 疏水胶体溶液； 3） 保护胶体溶液； 4） 触变胶； 5） 凝胶等。
亲水胶体溶液的制备与低分子溶液制备流程基本相同，但药物溶解时，首先要经过溶胀过程：分次撒布于水面，使之自然膨胀，然后搅拌或加热溶解。 三、实验内容
胃蛋白酶合剂的制备（溶解法）
1．处方
胃蛋白酶 1.20g
稀盐酸 1.20ml 甘油 12.0ml 蒸馏水 加至60.0ml
2．操作（I）法：取稀盐酸与处方量约2/3的蒸馏水混合后，将胃蛋白酶撒在液面使膨胀溶解，必要时轻加搅拌，加甘油混匀，并加适量水至足量，即得。
（II）法：取胃蛋白酶加稀盐酸研磨，加蒸馏水溶解后加入甘油，再加水至足量混匀，即得。
3. 用途 有助于消化蛋白，适用于肠胃发酵性消化不良及胃酸缺乏等症。
4. 质量检查 比较用两种方法制备的合剂质量，可用活力试验考察（参见本实验附录）。
甲酚皂溶液的制备（增溶法）
1. 处方
甲酚 豆油 氢氧化钠 软皂 蒸馏水
Ⅰ 25ml 8.65g 1.35g 加至50ml
Ⅱ 25ml 25g 50ml
2. 制法 处方Ⅰ：取氢氧化钠加蒸馏水5ml溶解后加植物油，置水浴上加热，时时搅拌至完全皂化。（当取溶液1滴加蒸馏水9滴，无油滴析出即为完全皂化）加甲酚搅匀放冷，在添加适量的蒸馏水使成50ml，混匀即得。
处方Ⅱ：将甲酚、软皂加入容器中搅拌混匀，添加适量蒸馏水至足量，搅匀即得。分别取处方Ⅰ和Ⅱ制得的成品1ml，各加蒸馏水稀释至100ml。
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3. 用途 消毒剂，浓度为1～2％用于皮肤和手的消毒。 4．质量检查 观察两种成品外观、性状，并进行比较。 四、实验指导
（一）预习要求
1. 掌握胶体溶液的种类和性质；
2. 参考实验讲义，列出试验的步骤及注意事项。 （二）操作要点和注意事项
1.胃蛋白酶易吸潮，称取时宜迅速；胃蛋白酶在pH 1.5～2.0时活性最强，但盐酸的量若超过0.5％时，会破坏其活性，亦不可直接将其加至未经稀释的盐酸中；处方中20％的甘油具有保持胃蛋白酶活力和调味的作用；强力搅拌及用棉花、滤纸过滤等均会影响本品的活性和稳定性。
2. 甲酚与苯酚的性质相似，较苯酚的杀菌力强，较高浓度时，对皮肤有刺激性，操作宜慎；甲酚在水中溶液度中（1:50），利用肥皂增溶作用，制成50%甲酚皂溶液；I法皂化程度完全与否与成品质量有密切关系，皂化速度可因加少量乙醇（药制品全量的5.5%）而加速反应，待反应完全后再加热除醇；甲酚、肥皂、水三组分形成的溶液是一种复杂的体系，具有胶体溶液的特性。上述三组配伍比例适当的制成品为澄清溶液，且用水稀释时亦不呈现浑浊状态。
（三）思考题
1. 分析本实验中各处方中各种组份的作用。 2. 简述亲水胶体的溶胀过程和胶溶过程。 五、附录
活力试验 精密吸取本品0.1ml，置试管中，另用吸管加入牛乳醋酸钠混合液5ml，从开始加入时计起，迅速加毕，混匀，将试管倾斜，注视沿管壁流下的牛乳液，至开始出现乳酷蛋白的絮状沉淀为止，计时，记录凝固牛乳所需的时间，以上试验全部需在25℃进行。
醋酸钠缓冲液 取冰醋酸92g和氢氧化钠43g，分部溶于适量蒸馏水中，将两液混合，并加蒸馏水稀释成1000ml，此溶液的pH为5。
牛乳醋酸钠混合液，取等体积的醋酸钠缓冲液和鲜牛奶混合均匀即得。此混合液在室温密闭贮存，可保存2周。
计算 胃蛋白酶活力愈强，凝固牛乳愈快，即凝固牛乳液所需时间愈短，故规定凡胃蛋白酶能使牛乳液在60s未凝固时的活力强度称为1活力单位。为此20s未凝固的则为60/20，即3个活力单位，最后换算到每1ml供试液的活力单位。
第三部分 混悬型液体制剂的制备
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一、目的和要求
1．掌握混悬剂的一般制备方法。 2．熟悉按药物性质选用合适的稳定剂。 3．了解混悬剂的质量评定方法。 二．基本概念和实验原理
混悬液为不溶性固体药物微粒分散在液体分散媒中形成的非均相体系，可供口服、局部外用和注射。优良的混悬剂应符合一定的质量要求（1）外观粒子应细腻，分散均匀、不结块。（2）粒子的沉降速度慢，沉降容积比F(V/V0)愈大，混悬剂愈稳定。（3）颗粒沉降后，经振摇易再分散，；以保证均匀，分剂量准确。由于在重力作用，混悬液中微粒在静置时会发生沉降，其沉降速度遵循stokes定律，即：
2r2(d1?d2)g v ?
9? v为沉降速度，cm/s；r为分散相粒子半径，cm；d1和d2分别为粒子密度及分散介质密度，g/cm3；η为分散介质的粘度，泊或Pa?s；g为重力加度速，cm/s2。
从上式可以看出，减少颗粒半径，增加分散的粘度可降低颗粒的沉降速度。在实际工作中，常用中液研磨法制备悬浊液以减小固体分散相粒径，并加入助悬剂等稳定剂以增加分散介质的粘度，降低沉降速度和增加稳定性。
混悬剂的稳定剂一般分为三类：（1）助悬剂；（2）润湿剂；（3）絮凝剂与反絮凝剂。
混悬剂的配制方法有分散法（如研磨粉碎）和凝聚法（如化学反应和微粒结晶）。一般配制原则为：（1）粉碎药物或加液研磨 先干研至一定程度，再加液研磨。亲水性药物加入蒸馏水或亲水胶体，疏水性药物可加入亲水性胶体或表面活性剂。加入定量是关键，通常取药物1份加液体0.4-0.6份研磨，同时加入适量润湿剂，能产生很好的分散效果。（2）改变溶媒或浓度 溶剂改变的速度愈剧烈，析出的沉淀愈细，所以常以含醇制剂为原料时应用。多将酊剂等含醇制剂以细流状加到水中，并不断搅拌，防止析出大块沉淀。（3）采用高分子助悬剂作稳定剂，应先将这些高分子物质配制成一定浓度的胶浆使用。（4）处方中如有盐类，宜先制成稀溶液加入，防止发生脱水作用。
混悬剂的稳定性直接决定其质量好坏，因此需对稳定性进行研究，所用的方法有： 1．微粒大小的测定：微粒大小直接影响其稳定性； 2．沉降速度的测定：反映助悬剂、絮凝剂的稳定效果； 3．沉降容积比测定：评价助悬剂和絮凝剂的效果； 4．絮凝度的测定：比较絮凝剂的絮凝程度； 5．流变学测定：确定混悬剂的流动类型； 6．重新分散试验：评价混悬剂的再分散性；
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7．?电位的测定：评价混悬剂的稳定性。 三．实验内容
（一）炉甘石洗剂（亲水性药物的混悬液） 1．处方 按表1-1配制炉甘石洗剂
表1-1 不同炉甘石洗剂的处方组成
炉甘石 氧化锌 液化酚 甘油 助悬剂
1 3.0g 1.5g 0.15ml 1.5g
2 3.0g 1.5g 0.15ml 1.5g 西黄蓍胶 0.15g
水加至 2．制法
（1）取120目筛的炉甘石、氧化锌于乳钵中，用少量的水加液研磨成糊状，将液化酚、甘油一起加入其中研磨均匀，加水至30ml研匀即为对照管1
（2）将各稳定剂按处方量配成的胶浆或溶液（10ml）,以此作为加液研磨，余按（1）法操作，即得2－6号处方洗剂，注意各处方配置时应力求平行操作。
（3）以上6个洗剂混匀后均分别倒入6个带塞有刻度的量筒中加水至30ml,塞住管口同时振摇相同的次数，分别记下放置5?、10?、30?、60?、90?、120?后的沉降容积比Hu/Ho(Hu为沉降高度，Ho初高度)，以Hu/Ho对时间作图。
（4）将以上洗剂放至24h后，倒置翻转试管，记录使管底沉降物分散完全的次数。 3．用途 有轻度收敛止痒作用。局部涂搽用于急性湿疹、亚急性皮炎。 4．质量评定
将6个处方不同时间下的沉降容积记录于表1-2中。
表1-2 炉甘石洗剂的沉降容积
时间 5min 10min 20min 30min 60min 120min 1 2 3 4 5 6 30ml
30ml
3 3.0g 1.5g 0.15ml 1.5g CMC-Na 0.15g 30ml
4 3.0g 1.5g 0.15ml 1.5g 吐温80 0.6g 30ml
5 3.0g 1.5g 0.15ml 1.5g 三氯化铝0.036g 30ml
6 3.0g 1.5g 0.15ml 1.5g 枸橼酸钠0.15g 30ml
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再分散振摇次数 （二）复方硫磺洗剂（疏水性药物的混悬液） 1．处方 沉降硫磺 樟脑醑 稳定剂
2. 制法
（1）稳定剂的筛选：比较各种润湿剂对疏水性药物硫磺混悬液的作用 表1-3 硫磺洗剂的处方组成 处方号 硫磺(g) 95％乙醇（ml） 甘油（g） 软肥皂（g） 聚山梨酯－80(g) 蒸馏水(ml)加至
1 0.2 10.0
2 0.2 2.0 1.0 10.0
3 0.2 0.02 10.0
4 0.2 0.03 10.0
1.5g 12.5ml 适量
硫酸锌 甘油 蒸馏水
1.5g 2ml 加至50ml
称取硫磺置乳钵中，按处方分别加入1号：少量蒸馏水；2号：甘油和乙醇；3号：软肥皂与少量蒸馏水；4号聚山梨酯－80和少量蒸馏水研磨，在分别缓缓加入蒸馏水边加边研，直至全量。分别倒入试管中振摇放置，观察现象，比较各稳定剂的作用。
（2）根据上述实验结果选择稳定剂，拟订处方与配制方法，制成稳定的复方硫磺洗剂。 3． 用途 本品具有保护皮肤与抑制皮脂分泌的作用。适合于皮脂溢出、痤疮及酒渣鼻等。 4． 质量检查 外观，沉降稳定性。 四、实验指导
（一）预习要求
1．掌握影响混悬液稳定性的因素。 2．熟悉制备混悬液的分散法和凝聚法。 3．了解混悬液稳定剂的类型和常用品种。 4．参考实验讲义及操作要点写出实验步骤。 （二）操作要点和注意事项
1． 炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌应混合过120目筛。氧化锌和炉甘石为典型的亲水
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性药物，可以被水润湿，先加入适量甘油研磨成糊状，使粉末在水中分散，可防止颗粒聚集，振摇时易于悬浮。
2．炉甘石洗剂属于混悬型制剂。若配制不当或助悬剂使用不当，就不易保持良好的悬浮状态，并且涂用时也会有沙砾感，久贮颗粒聚结，虽振摇也不易再行分散。改进措施有：加入高分子物质（如纤维素类衍生物等）作助悬剂；控制絮凝，加入三氯化铝作絮凝剂或与新洁尔灭合用，采用柠檬酸钠作为反絮凝剂。
3．硫磺有升华硫、精制硫和沉降硫三种，以沉降硫的颗粒最细，故复方硫磺洗剂最好选用沉降硫。硫磺为典型的疏水性药物，应先加入润湿剂充分研磨以利于硫磺的分散。 4．复方硫磺洗剂中因含有硫酸锌而不能加入软肥皂作为润湿剂，因二者有可能产生不溶性的二价新肥皂。
（三）思考题
1．分析炉甘石洗剂与硫磺洗剂在制备方法上有何不同？为什么？ 2．根据实验结果，判断各炉甘石洗剂的优劣和分析各种添加剂的作用。
3．复方硫磺洗剂中将樟脑醑加到水中时，注意观察所发生的现象，分析原因，讨论如何使产品微粒更细小？
第四部分 乳浊型液体制剂的制备
一、目的和要求
1. 掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别。
2. 比较不同乳剂及乳化方法制备乳剂的分散相粒度及其稳定性。 3．掌握混合乳化剂HLB值的测定方法。 二、基本概念和实验原理
乳剂（也称乳浊液）是指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴的形式分散在另一种液体中形成的非均相分散体系。分散的液滴称为分散相、内相或不连续相，一般直径在0.1-100?m；包在液滴外面的液相称为分散介质、外相或连续相。乳剂分为单乳剂（O/W型，W/O型）和复合乳剂（W/O/W型，O/W/O型）。乳剂类型的鉴别方法有稀释法（水）和染色镜检法（水/油性染料）。
乳剂是一种动力学及热力学不稳定的分散体系，为提高稳定性，其处方中除分散相和连续相外，还加入乳化剂，并且需在一定的机械力作用下进行分散。乳化剂的稳定机理是通过在分散液滴表面形成单分子膜、多分子膜、固体粉末膜等界面膜，降低了界面张力，防止液滴相遇时发生合并。常用的乳化剂有表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶等。乳化剂类型有表面活性剂（阴离子型乳化剂、非离子型乳化剂、两性离子型乳化剂）、天然乳化剂（如阿拉
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伯胶、西黄耆胶、明胶等）、固体粉末乳化剂（如Mg（OH）2 、Al(OH)3、Ca（OH）2 等）和辅助乳化剂（如十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等）。乳化剂的选择根据乳剂的类型、乳化剂性能及给药途径。通常将乳化剂组成混合乳化剂来使用，以防止单独使用乳化剂所产生的不稳定性。
乳剂的制备方法有油中乳化剂法（干胶法）、水中乳化剂法（湿胶法） 及新生皂法（nascent soap method）等。小量制备时可用乳钵，大量生产可用搅拌机、乳匀机、胶体磨完成。 三、实验内容
（一）液状石蜡乳 1．处方
液体石蜡 西黄蓍胶 1%糖精钠溶液
蒸馏水
12ml 0.5g 0.003g 加至30ml
阿拉伯胶 5%尼泊金乙酯醇溶液
香精
4g 0.1ml 适量
2．制法（干胶法） 将阿拉伯胶粉与西蓍黄胶粉置干燥乳钵中，加入液体石蜡，稍加研磨，使胶粉分散后，加水8ml，不断研磨至发生噼啪声，形成浓厚的乳状液，即成初乳。再加水5ml研磨后，加入尼泊金乙酯醇溶液、糖精钠和香精，研匀，即得。
3．用途 轻泻剂。用于治疗便秘，特别适用于高血压、动脉瘤、疝气、痔及手术后便秘的病人，可以减轻排便的痛苦。
（二）石灰搽剂 1．处方
氢氧化钙溶液
10ml
花生油
10ml
2．制法（新生皂法） 取氢氧化钙溶液与花生油置瓶中，加盖振摇至乳剂生成。 3．用途 用于轻度烫伤。具有收敛、保护、润滑、止痛等作用。
（三）液体石蜡乳化所需HLB值的测定 1． 处方组成
表1-4 液体石蜡乳中乳化剂的不同配比及其HLB值
处方组成 液体石蜡(ml) 吐温80(g) 司盘80(g) 蒸馏水加至(ml) 按表所列1-4处方用量配制五种含不同HLB值混合乳化剂的液体石蜡乳（吐温80和司
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1 8 0.3 1.5 25
2 8 0.6 1.2 25
3 8 0.9 0.9 25
4 8 1.3 0.5 25
5 8 1.6 0.2 25
盘80的HLB值分别为15和4.3）。
2． 制法
制法1：按上表中各处方用量，分别将液体石蜡、吐温80和司盘80加入具
塞量筒中，上下振摇20次，加蒸馏水至30ml，振摇30次后，静置，经5、10、30、60分钟后，分别测量其水层高度，记录于表1-5，并判定哪一处方较稳定。
制法2：按上表中各处方用量，分别将液体石蜡、吐温80和司盘80加入干燥乳钵中研匀，加入4ml蒸馏水并快速连续用力朝一个方向研磨制得初乳，加入蒸馏水至规定量，再研磨5min，同上观察，确定较稳定的处方。
表1-5 不同HLB值乳化剂对液体石蜡乳稳定性的影响
处方号 HLB值 5 时间（min） 10 30 60 1 2 3 4 5 根据观察结果，液状石蜡所需HLB值为 。 3．乳剂类型鉴别
（1）稀释法 取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各1滴，再加入蒸馏水约5ml，振摇、翻转数次，观察混合情况，并判断乳剂所属类型（能与水均匀混合者为O/W型乳剂，反之则为W/O型乳剂）。
（2）染色镜检法 将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上，用苏丹红溶液（油溶性染料）和亚甲蓝溶液（水溶液性染料）各染色一次，在显微镜下观察并判断乳剂所属类型（苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂，亚甲蓝均匀分散者为O/W型乳剂）。 四、实验指导
（一）预习要求
1．了解乳剂形成的理论。 2．熟悉常用的乳化剂。
3．掌握干胶法和湿胶法制备乳剂的操作要点，以及乳剂中加药物的方法。 4．参考实验讲义和操作要点写出实验步骤。
（二）操作要点和注意事项
1．液状石蜡乳是用于干胶法制成的O/W型乳剂。制备液状石蜡初乳时所用油、水、胶的比例约为4:2:1。在制备初乳时，添加的水量不足或加水过慢时，易形成W/O型初乳，此时再研磨稀释也难以转变成O/W型，形成后亦极易破裂。若在初乳中添加水量过多，因外相水液的粘度较低，不能把油很好地分散成油滴，制成的乳剂也不稳定和容易破裂。故在操作上应严格遵守用干胶法制备初乳的各项要求，所需之水须一次加入。
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2．液状石蜡系矿物性油，在肠中不吸收、不消化，对肠壁及粪便起润滑作用，并能阻抑肠内水分的吸收，因而可促进排便，为润滑性轻泻剂。
3． 石灰搽剂是氢氧化钙与花生油中所含的少量游离脂肪酸经皂化反应形成钙皂后，再乳化花生油而生成的W/O型乳剂。其它常见的植物油如菜油、麻油、棉子油等均可代替花生油，因为这些油脂也含有少量的游离脂肪酸，遇氢氧化钙溶液后，都可在室温下形成钙皂而起乳化作用。本品的治疗作用主要是，钙能使毛细血管收缩，抑制烧伤后的体液外渗，钙肥皂还可中和酸性渗出液、减少刺激，脂肪油对创面也有滋润和保护作用。
（三）思考题
1．影响乳化剂稳定性的因素有哪些？
2．石灰搽剂的乳化剂是什么？属何种类型的乳剂？ 3．干胶法与湿胶法的特点是什么？
4．分析液体石蜡乳的处方并说明各成分的作用。
实验二 注射剂的制备
一、目的要求
1. 掌握注射剂（水针）的制备方法及工艺过程中的操作要点
2. 熟悉注射剂成品质量检查标准和检查方法，了解影响成品质量的因素 3. 熟悉提高易氧化药物稳定性的基本方法 4.了解无菌与灭菌制剂生产工艺中的关键操作 二、基本概念和实验原理
注射剂系指将药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末。
注射剂的生产车间设施必须符合《药品生产质量管理规范》的要求，注射剂的生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。
注射剂的质量要求：无菌、无热原、澄明度合格、使用安全、无毒性无刺激性；稳定性合格，即在贮存期内稳定有效。注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格；凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。
维生素C（Vitamin C或Ascorbic Acid）用于防治坏血病，促进创伤及骨折、预防冠心病等，临床应用十分广泛。维生素C在干燥状态下较稳定，但在潮湿状态或溶液中，其分子结构中的烯二醇结构被很快氧化，生成黄色双酮化合物，虽仍有药效，但会迅速进一步氧化、断裂、生成一系列有色的无效物质。氧化反应式如下：
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COOHOOHCCCCOHHH2OHOCH2OH
抗坏血酸 去氢抗坏血酸 2，3-二酮-L-古罗糖酸
COOH +
OHHHOOCCCCH2OH COOHHOH 草酸 L-丁糖酸
溶液的pH值、氧、重金属离子和温度对Vitamin C的氧化均有影响。针对Vitamin C溶液易氧化的特点，在注射液处方设计中应重点考虑怎样延缓药的氧化分解，通常采取如下措施：
（1）除氧，尽量减少药物与空气的接触，在配液和灌封中通入惰性气体，常用高纯度的氮气和二氧化碳。 （2）加抗氧剂。
（3）调节溶液pH在最稳定pH范围。
（4）加金属离子络合剂。金属离子对药物的氧化反应有强烈的催化作用，当Vitamin C溶液中含有0.0002mol/L铜离子时，其氧化速反可以增大104倍，故常用依地酸钠或依地酸钙钠络合金属离子。 三、仪器和材料
仪器：烧杯，量筒，普通天平。3号垂熔玻璃漏斗，安瓿（2ml），pH计，灌注器，熔封设备，电炉，水浴，澄明度检查台。
材料：Vitamin C（注射用规格）、碳酸氢钠（注射用规格）、焦亚硫酸钠（注射用规格）、依地酸二钠（注射用规格）、二氧化碳、注射用水、钢瓶、亚甲蓝、硫酸铜。 四、实验内容 1. 处方：
维生素C 52g 碳酸氢钠 24.2g 亚硫酸氢钠 2.0g 依地酸二钠 0.5g 注射用水 加至1000ml 2. 制法：
（1）原辅料质检与投料计算 供注射用的原料药与辅料必须经检验达到注射用原料标准才能使用。按处方计算投料量,如注射剂灭菌后含量下降,应酌情增加投料量 （2）空安瓿的处理
空安瓿→锯口→圆口→灌水→热处理→洗涤→烘干
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（3）注射液的配制
量取处方量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、Vitamin C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液 pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65mm的微孔滤膜精滤。检查滤液澄明度。 （4）灌注与熔封
将过滤合格的药液，立即灌装于2ml安瓿中，通二氧化碳于安瓿上部空间，要求装量准确，药液不沾安瓿领壁。随灌随封，熔封后的安瓿顶部应圆滑、无尖头、鼓泡或凹陷现象。 （5）灭菌与检漏
将灌封好的安瓿用100℃流通蒸气灭菌15分钟。灭菌完毕立即将安瓿放入1%亚甲兰水溶液中，剔除变色安瓿，将合格安瓿洗净、擦干，供质量检查。 2. 质量检查：
(1)pH值：应为5.0~7.0; 按中国药典2005版二部附录 VI H检查方法进行； (2)颜色：按中国药典2005版二部附录检查方法进行；
(3)澄明度：将检漏合格之安瓿冲洗干净后用于布擦净，放在澄明度检查灯下，目视检查，不得有易见到的玻璃屑、纤维、白点等（按中国药典2005版二部附录检查方法进行）；
(4)热原：按中国药典2005版二部附录XI A检查方法进行； (5)含量测定：应为标示量的90.0%~110.0%；
其他: 按中国药典2005版二部注射剂通则(附录I B)项下。 五. 实验指导
一、预习要求：
1．了解Vitamin C的有关化学性质，复习影响药物氧化速度的因素 2．掌握注射用水的制备方法与质量要求； 3．了解注射剂生产上常用的洁净技术； 4．了解常用滤器的特性与使用方法； 5. 复习注射剂成品质量检查的标准与方法。 二、操作要点和注意事项： （一）注射剂制备一般要点
1.操作环境 由于注射剂直接注入人体组织或血管，吸收快，作用迅速, 特别是静脉注射，无吸收过程，常用于抢救危重病人，所以对注射剂的生产原料、生产工艺和质量控制的要求都极其严格。注射剂的生产车间设施必须符合《药品生产质量管理规范》的要求，必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别：一般生产区、控制区、洁净区。控制区与洁净厂区内的空气中尘粒数。活微生物数、温度、湿度应符合有关规定。
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2.安瓿与配制用具的处理 安瓿切割前须先经外观检查、清洁度试验、耐热、耐酸、耐碱性试验以及中性试验等。切割的长度应符合要求以利于洗涤和灌封；切割后断面须用火焰圆口，以免玻璃悄掉入安瓿内。为提高洗涤效果，在洗涤前安瓿内先灌入去离子水（或0.1%盐酸），经100℃蒸煮30分钟的热处理后，再趁热甩水，以滤净的去离子水（或蒸馏水）灌洗数次。大生产时，1～2ml小安瓿须经灌水机和甩水机反复数次操作，洗净的安瓿应立即烘干备用。
调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌处理，不得引入杂质及热原。
3．配液方法 有稀配法和浓配法两种，可根据原料纯度加以选用。
4. 药液过滤 有减压过滤、加压过滤以及高位自然滴滤等。过滤用具的种类较多，砂滤棒、压滤机等常用作初滤，再依次经垂熔玻璃滤器和微孔滤膜精滤，使药液澄明并除去微粒。
5．灌封 灌注药液时尽量不使药液碰到安瓿颈口，以免封口时产生炭化和白点等。灌装后随即封口。手工熔封时，火焰应用调节至细而呈蓝色，待玻璃烧红后用镊子夹去顶部并在火焰中断丝。
6．灭菌、检漏 封口后应及时灭菌，趁热放入亚甲蓝溶液中检漏。 （二）维生素C注射液制备要点
1．维生素C显强酸性，加入碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，既可调节至维生素C较稳定的pH值6.0左右，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。加入碳酸氢钠至维生素C溶液中时应缓慢，以防溶液溢出，并应充分搅拌以免局部碱性过强。
2．维生素C易氧化变色、含量下降，尤其当金属离子（特别是铜离子）存在时变化更快。故在处方中加入NaHSO3作抗氧剂，EDTA作金属离子络合剂，并在药液内和灌封时均通CO2气，尽量避免药液与金属器具接触，以减少氧化。
3．惰性气体的使用 对维生素C等易氧化药物的注射液，除加入抗氧剂、金属离子络合剂等外，较有效的方法是在配液和灌封时通入高纯度氮气或二氧化碳等惰性气体。惰性气体应先通过洗气装置，除去微量杂质。
使用纯度较低的二氧化碳时，可将气体分别通过盛装浓硫酸，1%硫酸铜、1%高锰酸钾溶液的洗气瓶处理，以分别除去水分、硫化物、有机物和微生物，最后经注射用水洗气瓶除去可溶性杂质和二氧化硫。。若惰性气体纯度较高时，只需通过甘油和注射用水洗涤即可。
氮气应依次通过碱式焦性没食子酸溶液和10%高锰酸钾溶液（除去氧和有机物质）。 4. 为减少维生素C氧化变色，灭菌时间控制在100℃、15分钟。 三、思考题
1．分析影响注射剂澄明度的因素。
2．用NaHCO3调节维生素C注射液的pH值，应注意什么问题？为什么？
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3．影响药物氧化的因素有哪些？如何防止？ 4．何谓注射用水？制备时主要采用哪些方法和设备？
实验三 片剂的制备
一、目的和要求
1．通过维生素C片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。 2．掌握片剂的质量检查方法。
3．了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。 二、基本概念和实验原理
片剂是医疗中应用最广泛的剂型之一，它具有剂量准确，质量稳定。服用方便、成本低等优点。制片的方法有制颗粒压片和直接压片等。制颗粒的方法又分为干法和湿法。现将常用的湿法制粒压片的工艺流程介绍如下。
湿法制粒压片的工艺流程： 主药 过筛
干燥 湿颗粒 整粒 干颗粒（测定含量、水分） 加润滑剂 压片
辅药（填充剂或吸收剂、崩解剂）
混合均匀 混合粉料 或粘合剂 加润湿剂
软材
（外加崩解剂）
整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。主药和辅料首先必须符合规定要求，特别是主药为难溶性药物时，必须有足够的细度，以保证与辅料混匀及溶出度符合要求。主药与辅料是否充分混合均匀与操作方法也有关。若药物量小，与辅料量相差悬特时，用递加稀释法（配研法）混合，一般可混合得较均匀，但其含量波动仍然较大；而用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其它成分混合，往往可以混合得很均匀，含量波动很小。
颗粒的制造是制片的关键。湿法制粒，欲制好颗粒，首先必须根据主药的性质选好粘合剂或润湿剂，制软材时要控制粘给剂或润湿的用量，使之“握之成团”，轻压即散，并握后掌上不沾粉为度。过筛制得的颗粒一般要求较完整，可有一部分小颗粒，如果颗粒中含细粉过多，说明粘合剂量太少；若呈现条状，则说明粘合剂用量太多，这两种情况制出的颗粒烘干后，往往出现太松或太硬，都不能符合压片的颗粒要求，从而不能制好片剂。
颗粒大小根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片（0.3~0.5g）选用14~16目。小片（0.3g以下）选用18~20目筛制粒。颗粒一般宜细而圆整。
干燥、整粒过程，将已制备好的湿粒应尽快通风干燥，温度控制在40~60℃。注意颗粒
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不要铺得太厚，以免干燥时间过长，药物易被破坏。干燥后的颗粒常粘连结团，需要再进行过筛整粒。整粒后加入润滑剂混合均匀，计算片重后压片。
片重的计算，主要以测定颗粒的药物含量计算片重。
片重?每片应含主药量干颗粒中主药百分含量测得值冲模直径的选择：一般片重为0.5g左右的片剂，选用φ12mm冲模；0.4g左右，选用φ10mm冲模，0.3g左右，选用φ8mm冲模；0.1~0.2g，选用φ6mm冲模；0.1g以下，选用φ5~5.5mm冲模。根据药物密度不同，再进行适当调整。
制成的片剂需要按照药典规定的片剂质量标准进行检查。检查的项目，除片剂外观应完整光洁、光泽均交，且有适当的硬计划外，必须检查重量差异和崩解的时限。有的片剂药典还规定检查溶出度和含量均匀度，并明确凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限；凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。溶出度检测方法见实验七。片剂重量差异、崩解时限和含量均匀度检查见2005版药典二部附录3~4页和54页。 三、实验内容
（一）维生素C片的制备 1．处方 维生素C 淀粉
糊精 酒石酸
20.0g 8.0g 12.0g 0.4g 适量 0.4g
50%乙醇 硬脂酸镁
共制成400片 2．操作
称取维生素C粉或极细结晶、淀粉、糊精混合均匀。另将酒石酸溶于50%乙醇中，按适宜量一次加入混合粉未中，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材，通过18~20目尼龙筛制成湿粒，60℃以下干燥，近干时可升至70℃以下，加速干燥，干粒水份控制在1.5%以下。以制爆炸粒时同目筛整粒，筛出粒中细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，测定含量后，计算片重，以φ5.5mm冲模压片。
3．质量检查与评价
（1）片重差异：取20片精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量。按下式计算片重差异。
单片重?平均片重?100平均片重药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度≤±7.5%；0.3g或0.3g以上者为≤±5%。
片重差异（±%）=
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超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。本片按限度≤7.5%评定。
（2）崩解时间：取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，开动马达按一定的频率和幅度往复运动（每分钟30~32次）。从片剂量于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛风止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限。如有1片崩解不全，应另取6片复试，均匀符合规定。
（3）硬度试验：应用片剂四用测定仪进行测定。将药片垂直固定在两横杆之间，其中横杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂碎时，活动横杆的弹簧停止加压，仪器该标尽上所标示的压力即为硬度。测3~6片，取平均值。
（4）脆碎度检查 取药片按中国药典2005年版二部附录XG项下检查法，使用脆碎度测定仪测定：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重为0.65g以上者取10片。用毛刷刷取脱落的粉末，精密称重，置圆筒中转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断片、龟裂及粉碎的片。 四、试验指导
（一）预习要求
1．熟悉湿法制颗粒压片和粉末直接压片等制备片剂的方法。 2．了解制湿颗粒的操作要点和对颗粒的质量要求。 3．复习液体药物加入的方法和片重的计算方法。
4．了解单冲压片机的主要构造与装拆过程、压力和片重调节器的使用方法。 5．参考实验讲义及操作要点写出实验步骤。 （二）操作要点和注意事项
1. 维生素C在润湿状态较易分解变色，尤其与金属（如铜、铁）接触时，更易于变色。因此，为避免在润湿状态下分解变色，应尽量缩短制粒时间，并宜60℃以下干燥。 2. 处方中酒中酸用以防止维生素C遇金属离子变色，因它金属离子有络各作用。也可改用2%枸橼酸，有同样效果。由于酒石酸的量小，为混合均匀，宜洗溶入适量润湿剂50%乙醇中。
（三）思考题
1. 试分析维生素C片中各辅料成分的作用。
2. 片剂的制备过程中必须具备的三大要素是什么，为什么？
实验四 缓释片主药含量及释放度的测定
一、目的和要求
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1．掌握片剂的含量测定方法。 2．掌握释放度测定的基本方法。 3．熟悉释放度数据处理的基本方法。 4．了解影响药物释放度的因素。 二、基本概念和实验原理
缓释片剂的质量评价中药物释放度的测定的一个非常重要的指标。所谓释放度即是指药物制剂中的药物在一定温度下，一定介质中的溶出速率与程度．95版{中国药典)规定，此概念在普通制剂中称为溶出度，在缓、控释制剂中称为释放度。 影响缓释制剂中药物释放度的因素主要有以下几方面，
1．溶出介质 一般采用人工胃液和人工肠液，先用人工胃液，后用人工肠液．也有人采用梯度介质法．如样品在人工消化液中的溶出性质与水相仿，则可用水为溶出介质．总之溶出介质的选用应考虑制剂中药物的理化性质．一般介质用量为1000m1。
2．搅拌方式 一般缓释制剂的释放度测定所用的仪器为溶出试验仪，采用转篮法或浆法进行测定。其中浆法的搅拌程度比转篮法剧烈，因此在相同实验条件下释药速度较转篮法要快。
3．搅拌速度 显而易见，搅拌速度越快，释药速度越快。 总之，在选择实验条件时，要综合考虑制剂的具体要求． 三、实验内容
(一) 仪器与药品
溶出试验仪(RC-1A型) 751—紫外可见分光光度
烧杯1000m11只 移液管5mi 20支 玻棒2只 石英比色tm 2只 容量瓶500ml 1个 50ml 7个 l00ml 1个 蒸馏水
(二) 主药含量测定
取20片双氯酚酸钠片称重，计算出平均片重，研细，称取平均片重的细粉量，将细粉悬浮于400ml蒸馏水中，在温度40～50℃的水浴内充分搅拌使DC溶解，冷却后，补加蒸馏水到500ml。过滤，取续滤液5ml于50ml容量瓶中后用蒸馏水定容，将此溶液干751—紫外可见分光光度计上测定A值，再于标准曲线上求出浓度c，从而求出主药含量。 W = 100C×50(μg)
(三) 释放度试验 1．标准曲线的绘制
精密称取双氯酚酸钠(预先于105℃干燥30min)约20mg，溶解后置于l00ml容量瓶中加蒸馏水定容。精密量取1，2，3，4，5，6ml置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀．以蒸馏水为空白，用751—紫外可见分光光度计于276nm处测定A值。将所得A值与浓度C线性回归，得标准曲线。
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C=34.9834A+o.1353 r＝0.9999 2. 双氯酚酸钠片的体外溶出试验
参照95版《中国药典》二部转篮法进行体外溶出试验，具体实验条件如下；溶出介质为1000ml脱气蒸馏水，温度37℃，转速50r／min，定时用移液管取样液5ml，同时补充等量介质。精密量取样液3ml，稀释至2倍于276nm处测定吸光度，计算累积释放百分率，填写于下表中，并以t为横坐标以累积释放百分率为纵坐标作图。
3. 数据处理 t (h) A C Q
0.5
1.0
1.5
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
Q为累积释放百分率
4．作图
5．求释药速度参数
将所得数据按零级、一级及Higuchi方程进行直线拟合，判断该制剂的释放度的动力学宜用哪一种模型来解释。再用最适的线性模型求出T50、TD、T80 (TD为溶出63.2％的时间)。
实验五 栓剂的制备
一、目的和要求
1．了解各类栓剂基质的特点和适用情况. 2．掌握熔融法制栓剂的特点及适用情况
3．了解栓剂基质在栓剂制备中的特点，了解置换价测定的方法和意义。 二、基本概念和实验原理
栓剂是指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体制剂。常用的有肛门栓和阴道栓。栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂无刺激性，外型完整光滑，塞入腔道内应能融化，软
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Q(%)
t (h) 化或融化并和分泌液混合释放出药物，产生局部或全身作用，并应有适宜的硬度，以免在包装和贮存中变形。
栓剂由药物和基质两部分组成，常用基质有脂肪性基质和水溶性基质两类。 栓剂的制法有三种：搓捏法、冷压法(挤压法)和热熔法。脂肪性基质的栓剂其制备可采用三法的任一种，而水溶性基质的栓剂多采用热熔法制备。
为保证在栓剂处方的设计和制备中确定基质用量，保证剂量准确，常需预先测定药物置换价。置换价是药物的重量与同体积基质的重量之比，不同的栓剂处方，用同一模型所制的栓剂容积相同，但其重量则随基质与药物密度的不同而有区别。如碘仿的柯柯豆脂置换价为3.6，即3.6克的碘仿和1克可可豆脂所占的容积相等。根据置换价我们可对药物置换基质的重量进行计算。当药物与基质的密度相差较大或主药含量较高时，测定其置换价更有实际意义。 三．实验内容
（一）甘油栓
甘油 干燥Na2CO3 硬脂酸 蒸馏水
8g 0.2g 0.8g 1g
制法：取干燥Na2CO3与蒸馏水置蒸发皿中，加甘油（相对密度1.25）混合后，置水浴上加热，缓缓加入硬脂酸细粉，随加随搅拌，待泡沸停止、溶液澄明，将此溶液注入涂过润滑剂（液体石蜡）的栓模中，共注3枚，待冷、用刀削去溢出部分、启模、取出即得。
（二）阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价测定 1．制备纯基质栓
称取11g半合成脂肪酸酯置蒸发皿中，于水浴上熔化，倒入涂有润滑剂的栓剂模型中，冷却凝固后，用刀削去溢出部分，启模得纯基质栓5枚，称重，每粒平均重G克。 2．制备含药栓
称取4克阿司匹林置乳钵中研细，另取基质10克置蒸发皿中，于水浴上熔化。当基质溶化时，可停止加热，搅拌使全熔，将己研细的药物加入，搅拌均匀。稍冷即注模，得含药栓5粒，称重，得每粒平均重M克。每粒含主药量W克。
3．置换价的计算
利用置换价公式算出阿司匹林的置换价f：
Wf? G?(M?W)x?(G ?y)?nf再用测得置换价计算出制备含药栓需要的基质重量x：
式中，y为处方中药物的剂量；n为拟制备栓剂的枚数。
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（三）阿司匹林栓剂的制备 处方： 阿司匹林 8.0g 半合成脂肪酸酯 Q.S 共制成10枚肛门栓
制法： 按照测算的阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价，求出所需的基质量。将基质在水浴上熔化，稍冷后，加入研细的阿司匹林细粉，搅匀，注模即得。
（四）醋酸洗必泰栓
处方： 醋酸洗必泰 0.05g
吐温 0.2g 冰片 0.01g 乙醇 0.5mL 甘油 9.0g 明胶（细粒） 2.7g 蒸馏水 加至20.0g 制成阴道栓 5枚
制法： 取处方量的明胶置称重的蒸发皿中，加蒸馏水20ml浸泡约30分钟，使膨胀变软，再加入甘油，在水浴上加热使明胶溶解，继续加热使内容物重量达18~20g为止。另取醋酸洗必泰溶于吐温80中，冰片溶于乙醇中，在搅拌下将两液混合后，再加入已制好的甘油明胶液中，搅拌均匀，趁热注入已涂好润滑剂（液体石蜡）的阴道栓模中（共注5枚），冷却、整理、启模即得。
（五）栓剂的质量检查与评定
（1）外观与药物分散状况：检查栓剂的外观是否完整，表面亮度是否一致，有无斑点和气泡。将栓剂纵向剖开，观察药物分散是否均匀。
（2）重量差异检查： 取栓剂10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量，每粒重量与平均重量相比，超出重量差异限度的栓剂不得多于1粒，并不得超出限度一倍（重量差异限度见中国药典2005年版二部附录）
（3）融变时限检查：融变时限检查的仪器装置 由透明的套筒与金属架组成如图29-1（a）。透明套筒为玻璃或适宜的塑料材料制成，高为60mm，内径为52mm及适当的壁厚。金属架由两片不锈钢的金属圆板及三个金属挂钩焊接而成。每个圆板直径为50mm，具39个孔径为4mm的圆孔如图29-1（b）；两板相距30mm，通过3个等距的挂钩焊接在一起。
检查法 取供试品3粒，在室温放置1h后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定我，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L
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的36.5±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，第一隔10min在溶液中翻转该装置一次。
结果判断 除另有规定处，脂肪性基质的栓剂3粒均应在30min内全部融化或软化变形（包括形状的改变），并在用玻棒触丈夫时，无硬心；水溶性基质的栓剂3粒均应在60min内全部溶解或软化变形。上述检查中如有1粒不合格，应另取3粒复试，均应符合规定。
四、实验指导
（一）预习要求
1．掌握甘油明胶基质制备时的注意点。 2．参考实验讲义及操作要点，写出实验步骤。 （二）操作要点和注意事项
1．制备甘油栓时，水浴要保持沸腾，且蒸发皿底部应接触水面，使硬脂酸细粉（少量分次加入）与碳酸钠充分反应，直至泡沸停止、溶液澄明、皂化反应完全，才能停止加热。其化学反应如下：
2C17H35COOH+Na2CO3→2C17H35COONa+CO2↑+H2O
产生的二氧化碳必须除尽，否则所制得的栓剂内含有气泡，有损美观。
2．甘油栓中含有大量甘油（约90-95%），与钠肥皂混合凝结成硬度适宜的块状，两者均具有轻泻作用。
3． 甘油明胶由明胶、甘油和水三者按一定比例组成。明胶需先用水浸泡使之膨 胀变软，再加热时才容易溶解。甘油明胶多用作阴道栓剂基质，具有弹性，在体温时不溶解，但能缓缓溶于体液中，释出药物。其溶解速度与明胶、甘油和水三者比例有关，甘油和水的含量高时则容易溶解。
4．醋酸洗必泰在乙醇中溶解，在水中略溶（1.9:100），吐温80可以使醋酸洗必泰均匀分散于甘油明胶基质中。
5．栓模内须预先涂润滑剂。润滑剂有两类：(1)脂肪性基质的栓剂选用软肥皂、甘油各1份及95%乙醇5份的混合液。(2)水溶性基质的栓剂则用油类为润滑剂，如液体石蜡、植物油等。
（三）思考题
1. 制备甘油明胶基质就注意什么？
2. 哪些药物可以选用甘油明胶为基质？哪些药不能用此基质？ 3. 为什么栓剂要测定融变时限？
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实验六 软膏剂的制备及体外释药试验
一、目的与要求
1．掌握不同类型基质软膏的制备方法。
2．根据药物和基质的性质，了解药物加入基质中的方法。 3．了解软膏剂的质量评定方法。
4．用琼脂扩散法测定不同类型软膏基质对药物释放的影响。 二、基本概念和实验原理
软膏剂是药物与适宜基质均匀混合制成的外用半固体剂型。基质占软膏的绝大部分，它除起赋形剂的作用外，还对软膏剂的质量起重要作用。
常用的软膏基质可分为三类：（1）油脂性基质：此类基质包括烃类、类脂及动植物油脂。此类基质除凡士林等个别品种可单独作软膏基质外，大多是混合应用，以得到适宜的软膏基质。（2）乳剂型基质：系由半固体或固体油溶性成份，水（水溶性成份）和乳化剂制备而成。（3）水溶性及亲水性基质：水溶性基质是由天然或合成的高分子水溶性物质所组成。常用的有甘油明胶、淀粉甘、纤维素衍生物及聚乙二醇等。
本实验是采用水杨酸为药物，制成不同类型的软膏。
软膏剂发挥治疗作用的首要条件是混合在软膏基质中的药物须要适当速度和有足够的量释放到达皮肤表面，因此药物自软膏基质的释放是影响软膏剂作用的因素之一，可以通过研究药物从基质中的释放来评价软膏基质的优劣。药物从基质中的释放有多种体外试验测定方法，琼脂扩散法为应用较多的一种。它是采用琼脂凝胶(或明胶)为扩散介质将软膏剂涂在含有指示剂的凝胶表面，放置一定时间后，测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度。扩散距离与时间的关系可用lockie等的经验式表示:
y2=KX
式中y为扩散距离(mm)、X为扩散时间(h)、K为扩散系数(mm2/h)
以不同时间呈色区的高度的平方y2对扩散时间X作图，应得一条通过原点的直线，此直线的斜率即为K，K值反映了软膏剂释药能力的大小。 三、实验内容
（一）油脂性基质的水杨酸软膏制备 1．处方
水杨酸 液状石蜡 凡士林 2．操作
取水杨酸置于研体中，加入适量液状石蜡研成糊状，分次加入凡士林混合研匀即得。 3．操作注意
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1g 适量 20g
加至
（1）处方中的凡士林基质可根据气温以液状石蜡或石蜡调节稠度。
（2）水杨酸需先粉碎成细粉（按药典标准），配制过程中避免接触金属器皿。 （二）o/w乳剂型基质的水杨酸软膏制备 1．处方
水杨酸 白凡士林 十八醇
1.0g 2.4g 1.6g 0.4g 0.2g 1.4g 0.04g 20g
单硬脂酸甘油酯 十二烷基硫酸钠 甘油
对羟基苯甲酸乙醇 蒸馏水 2．操作
加至
取白凡士林、十八醇和单硬脂酸甘油酯置于烧杯中，水浴加热至70~80℃使其熔化，将十二烷基硫酸钠、甘油、对羟基苯甲酸乙酯和计算量的蒸馏水置另一烧杯中加热至70~80℃使其溶解，在同温下将水液以细流加到油液中，边加边搅拌至冷凝，即得o/w乳剂型基质。
取水杨酸置于软膏板上或研钵中，分次加入制得的o/w乳剂型基质研匀，制成20g。 （三）w/o乳剂型基质的水杨酸软膏制备 1．处方
水杨酸
1.0g 2.0g 2.0g 1.0g 10.0g 0.1g 0.1g 0.02g 5.0ml
单硬脂酸甘油酯 石蜡
白凡士林 液状石蜡 司盘40
乳化剂OP
对羟基苯甲酸乙酯 蒸馏水 2．操作
取锉成细末的石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、司盘40、乳化剂OP和对羟基苯甲酸乙酯于蒸发皿中，水浴上加热熔化并保持80℃，细流加入同温的水，边加边搅拌至冷凝，即得w/o乳剂型基质。用此基质同上制备水杨酸软膏20g。
（四）水溶性基质的水杨酸软膏制备
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1．处方
水杨酸
1.0g 1.2g 2.0g 0.1g 16.8ml
羧甲基纤维素钠 甘油
苯甲酸钠 蒸馏水 2．操作
取羧甲基纤维素钠置研钵中，加入甘油研匀，然后边研边加入溶有苯甲酸钠的水溶液，待溶胀后研匀，即得水溶性基质。用此基质同上制备不杨酸软膏20g。
（五）水杨酸软膏剂的体外释药试验 1．林格氏溶液的配制
氯化钠 氯化钾 氯化钙 蒸馏水
2．含指示剂的琼脂凝胶的制备
称取琼脂2g加入100ml林格氏溶液中，水浴加热溶解，趁热用纱布过滤除去悬浮杂质，冷至60℃，加入三氯化铁试液3m1(配制法按照中国药典)，混匀，立即沿壁倒入内径一样的4支小试管(试管长约l0cm)，不得产生气泡，每管上端留lcm空隙供填装软膏，直立静置，室温冷却成凝胶。 3．软膏释药试验
在装有琼脂的试管上端空隙处，用软膏刀分别将制成的水杨酸软膏填装入内，填装时应铺至与琼脂表面密切接触，并且应装至与试管口齐平。装填完后应直立放置并于0.5、1、2、3小时观察和测定呈色区的高度，记录于下表。
0.5 1 2 3 K
根据实验所得数据，用呈色区高度(即扩散距离y)的平方为纵座标，时间为横座标作图，
1 2 软 膏 类 型 3 4 0.85g 0.03g 0.048g 加至100ml
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拟合一直线，求此直线的斜率即为扩散系数K，填入上表，K值大释药快。从测得不同软膏的扩散系数K，比较各软膏基质的释药能力。 四、实验指导
（一）预习要求
1．熟悉常用的软膏基质的主要性质。 2．掌握肥皂类乳化剂的主要特性。
3．熟悉非离子型表面活性剂的特点，以及司盘与吐温在性质和应用等方面的区别。 4．了解软膏剂的一般制法以及用乳化法制备乳剂基质时的注意点。 5．了解软膏剂体外释药实验的方法。 5．参考实验讲义及操作要点，写出实验步骤。 （二）操作要点和注意事项
1．采用乳化法制备W/O型或O/W型乳剂基质时，油相和水相应分别于水浴上加热并保持温度在80℃，然后将水相缓缓加入油相溶液中，边加边按顺向搅拌。若不是沿一个方向搅拌，往往难以制得合格的乳剂基质。
2．尽管体外释药试验是模拟人体条件进行的，但体外试验条件与实际应用情况(如琼脂与完整皮肤相比)有很大不同，因此体外测定数据有一定的局限性，多数是比较性的，可以作为选择软膏剂基质的实验手段之一。
（三）思考题
1．O/W型乳剂基质中加凡士除作为油相成份外，有何医疗作用？ 2．O/W型乳剂基质常用哪几种乳化剂？
3．根据琼脂试验法结果说明各类释药能力的不同的原因。 4．琼脂试验法与经皮扩散试验各有何特点？
实验七 凝胶剂的制备
一、目的要求
1. 掌握凝胶剂的一般制备方法。 2. 了解凝胶剂的质量评定方法。 二、实验内容
(一) 卡波普基质处方
卡波普940 10g 乙醇 50g
羟苯乙酯 1g 甘油 50g
聚山梨酯80 2g 氢氧化钠 4g 蒸馏水加至1000g
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(二) 制法
将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，即得透明凝胶。
以上是水性凝胶基质的处方，由卡波普制成的基质无油腻感，涂用润滑舒适。对于水性凝胶剂的一般制法是药物溶于水者常先溶于部分水或甘油中，必要时加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。药物不溶于水者，可见用少量水或甘油研细，分散，再混于基质中搅匀即得。
实验八 浸出制剂的制备
一、目的和要求
1．通过橙皮酊的制备，掌握不同浸出方法的操作要点。 2．通过桔梗流浸膏的制备，掌握渗漉法的操作要点。
3．通过板蓝根浸膏粉的制备，掌握喷雾干燥法原理，了解喷雾干燥器的使用方法。 二、基本概念和实验原理
1．酊剂系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。除只有规定外，含有毒、剧药品的酊剂，每100ml相当于原药物10g；其它酊剂，每100m1相当于原药物20g。
2．流浸膏剂系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分后，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的制剂，亦可用浸膏剂加规定溶剂稀释制成。除另有规定外，流浸膏剂每1ml相当于原照药材1g。
3．浸膏剂系指将药材浸出液浓缩后制得的稠膏状或粉状的半固体或固体剂型。除特别规定外，每1g浸膏剂相当于2~5g原药材。一些浸膏剂需用稀释剂调整至规定标准。
浸膏剂分为稠浸膏剂和干浸膏剂两种，前者为半固体，具有粘性，含水量约为15~20％；后者为干燥粉状制品，含水量约为5％，可用稠浸膏剂干燥制备，亦可以采用喷雾干燥法、冷冻干燥法或其它适宜方法将药材浸出液直接干燥成细粉。
4．浸出方法
(1)浸渍法 取适当粉碎的药材，置有盖容器中，加入适量溶剂，密盖，搅拌或振摇，浸渍3~5日或规定的时间。倾取上清液，残渣用力压榨，挤压出的残液与上清液合并(或加入溶剂适量，依法浸渍至有效成分充分浸出；合并浸出液)。加溶剂至规定量后，静置24小时，过滤，即得酊剂。
(2)渗漉法 药材经适当粉碎后，加规定的溶剂均匀湿润，密闭放置一定时间，均匀装入渗漉器(图1)内，加入适量溶剂（高出药材面）。放置适当时间后，按规定的速度渗漉并随时补充溶剂，先收集约85％药材重的初漉液另器保存，续漉液(约为初漉液的3~5倍)经低温浓缩后与初漉液含并，稀释或浓缩至规定标准，静置，取上清液分装，即得。
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图1渗漉装置
1—渗漉筒；2—药粉；3—脱脂棉(未置筛板)，4—滤纸；5—浸出溶剂；6—烧瓶；7—接收瓶
(3)煎煮法 将经处理的药材加适量的水，加热煮沸2～ 3次而使其有效成分煎出的方法。
5．喷雾干燥 是药物干燥方法之一，即将药液浓缩到一定程度后喷雾成小雾滴，与干燥介质热空气相遇而进行热交换，很快完成水分的蒸发，物料干燥为粉末或颗粒。 三、仪器和材料
仪器：圆锥形渗漉筒(500ml)，磨塞广口瓶(500ml)，木槌，接收瓶(250m1)，蒸馏瓶(250m1)，量杯(500m1)，球形冷凝管(25cm)，酒精温度计，电炉，普通天平，喷雾干燥器等。
材料：橙皮(粗粉)，桔梗(粗粉)，板蓝根(粗粉)，70％乙醇，蒸馏水等。 四、实验内容
(一) 橙皮酊 1．处方 橙皮(粗粉) 20g 70％乙醇 适量 共制100m1 2．操作
（1）法：用浸渍法制备，称取干燥橙皮粗粉20g，放入广口磨口瓶中，加入70%乙醇200ml，置30℃处，时加振摇，浸渍3天，倾取上层浸渍液，用纱布过滤，残渣用力压榨，使残液完全压出，与滤液合并，放置24h，过滤、即得。
（2）法：用超声波强化浸入，称取干燥橙皮粗粉20g，放入广口磨口瓶中，加入70%乙醇200ml，加盖瓶塞，置超声洗机（作频率为25.5~26.5千赫，输出电功率不少于250瓦）的清洗槽内水液中，开机并调节频率，使面板电流表指示的最小值，调节功率在250瓦，超声浸出1h，停机，倾取上层清液，有纱布过滤，残渣用力压榨出残液，与滤液合并，静置约1h，过滤澄清，即得。
（3）法：用渗漉法制备，称取橙皮粗粉，置有盖容器中，加70%乙醇30~40ml，均
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匀湿润后，密闭，放置30min，另取脱指棉一块，用溶剂湿润后平铺渗漉筒底部，然后，分次将已湿润的粉末投入渗漉筒内，每次投入后，用木糙均匀压平，投完后，在药粉表面盖一层滤纸，纸上均匀铺压碎瓷石，然后将橡皮管夹放松，浆渗漉简下连接的橡皮管口向上，缓缓不间断地倒入适量70%乙醇并始终使液面离药物数cm，待溶液自出口流出，夹紧螺丝夹，流出液可倒回筒内（量多时，可另器保存）加盖，浸渍24h后，缓缓渗漉（3~5ml/min）至渗漉液达酊剂的需要量的量的3/4时停止渗漉，压榨残潭，压出液与渗漉合并，静置24h，过滤，测含醇量，然后添加适量乙醇至规定量，即得。
3．操作注意
（1）浸渍法的浸渍期间，应注意适宜的温度并时加振摇，以利活性成分的浸出。 （2）超声强化浸出应注意调节频率与功率，并使清洗槽内水液的液面略高于广口瓶内药材及浸出溶剂的液面，以利得强化浸出。
（3）超声清洗机清洗槽内应先加入适量的水后才能开机，否则清洗机极损坏。 4．质量检查与评定
（1）含乙醇量应为48%~58%。具体操作详见附注。
（2）薄层色谱法试验 取本品2ml，水溶蒸干，加甲醇5ml溶液，深缩至1ml，作为供试品溶液，另取橙皮甙对照品加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。照中国药典1990年版一部附录57页薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一用0.5%氢氧化钠制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯—甲醇—水（100:17:13）为展于剂，展至约3cm，取出，晾干，再以甲苯—醋酸乙酯—甲酸—水）（20:10:1:1）的上层溶液为展开剂，展开至8cm，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。
5．用途 芳香、苦味健胃药，亦有祛痰作用。常用于配制橙皮糖浆。 (二) 桔梗流浸膏 1．处方 桔梗(粗粉) 60g 70％乙醇 适量 共制60m1
2．制法 按渗漉法制备。称取桔梗粗粉60g，加70％乙醇适量使均匀湿润、膨胀后，分次均匀填装于渗漉筒内，加70％乙醇浸没，浸渍48小时。缓缓渗漉，先收集51m1初漉液，另器保存，继续渗漉，续漉液经低温减压浓缩后，与初漉液合并，调整至60m1，静置数日，过滤，即得。
3．用途 为祛痰剂。常用于配制咳嗽糖浆。 (三) 板蓝根浸膏粉 1．处方 板蓝根 100g 水 适量
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2．制法 称取板蓝根100g，洗净，加水煎煮半小时，过滤；残渣续加水煎煮15分钟，过滤。合并煎液，浓缩成1:1。冷藏后过滤，测比重，用喷雾干燥器喷干成细粉。
3．用途 清热解毒药。常用于流行性感冒的治疗及预防。
实验指导
一、预习要求
1．熟悉常用的浸出方法、浸出原理以及提高浸出效率的方法。 2．了解浸出液的浓缩、干燥原理及其常用设备。 3．掌握常用浸出制剂的概念，比较相互异同。 4．参考实验讲义和操作要点，写出实验步骤。 二、操作要点与注意事项
1．橙皮中含有挥发油及黄酮类成分，用70％乙醇能使橙皮中的挥发油全部提出，且防止苦味树脂等杂质的溶入。
2．新鲜橙皮与干燥橙皮的挥发油含量相差较大，故规定用干橙皮投料。
3．桔梗的有效成分为皂苷，在酸性水溶液中煮沸，则生成桔梗皂苷元及半乳糖。故桔梗不宜采用低浓度乙醇作溶剂，以避免苷类水解，且浓缩时温度不宜过高。若必须用稀醇(55％)浸出时，应加入氨溶液调整至微碱性，以延缓苷的水解。
4．药材粉碎程度与浸出效率有重要关系。对组织较疏松的药材如橙皮，选用其粗粉浸出即可；而组织相对致密的桔梗，则可以选用中等粉或粗粉。粉末过细可能导致较多量的树胶、鞣质、植物蛋白等粘稠物质的浸出，对主药成分的浸出不利。
5．装渗漉筒前，应先用溶剂将药粉湿润。装筒时应注意分次投入，逐层压平，做到松紧均匀。投料完毕用滤纸或纱布覆盖，加少许干净碎石以防止药材松动。加溶剂时宜缓慢并注意使药材间隙不留空气，渗漉速度以1～3ml／min为宜。
6．浸出制剂含醇量的测定对保证浸出制剂主药含量及稳定贮存具有重要意义(表1)。在测定沸点时，若环境气压非标准大气压，应予以校正。
校正方法：大气压每相差2.7mmHg时沸点相差0.1℃，故高于标准大气压时，则减去校正值；反之，低于标准大气压时，则加上校正值。
7．喷雾干燥能否顺利进行，以及能否得到理想粉末，除了进出塔的空气温度有影响外，在喷干前掌握好提取液的比重是关键。不同药材浸出液的相对密度和粘度等性质各异，含固量低、相对密度小的液料因气化量大，不易干燥，药料易吸湿而粘壁。
8．待喷雾干燥的液体，必须经过适当的过滤，以免堵塞喷雾器的喷嘴。为降低粘度，可适当预热液体，既能使雾化均匀又可促进热交换进行。
9．在喷雾干燥器工作期间，应保持液体的供应，以免造成设备过热。 三、思考题
1．渗漉法制备浸出制剂时，粗粉先用溶剂湿润膨胀，浸渍一定时间并先收集药材量85％
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的初漉液另器保存，以及去除溶剂须在低温下进行等，各为什么?
2．比较浸渍法和渗漉法的特点及适应性。 3．以醇为溶剂制备浸出制剂时，应注意些什么?
4．与普通干燥法相比，喷雾干燥法有哪些特点，为什么？
表1 醇含量（V/V）与沸点对照表（大气压：760mmHg）
沸点 ℃ 99.3 98.3 97.4 96.6 96.0 95.1 94.3 93.7 93.0 92.5 92.0 91.5 91.1 90.7 90.5 90.0 89.1 89.0 88.8 88.5 88.1 87.8 87.5 87.2 醇含量 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 沸点 ℃ 87.1 86.8 86.6 86.4 86.1 85.9 85.6 85.4 85.2 85.0 84.9 84.6 84.4 84.3 84.2 84.1 83.9 83.8 83.7 83.5 83.3 83.2 83.1 83.0 醇含量 % 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
实验九 诺氟沙星固体分散体的制备
一、目的与要求
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沸点 ℃ 82.9 82.8 82.7 82.6 82.5 82.4 82.3 82.2 82.1 82.0 81.9 81.8 81.7 81.6 81.5 81.4 81.3 81.2 81.1 81.0 80.9 80.8 80.7 80.6 醇含量 % 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 沸点 ℃ 80.5 80.4 80.3 80.2 80.1 80.0 79.9 79.8 79.7 79.6 79.5 79.45 79.4 79.3 79.2 79.1 79.0 78.85 78.8 78.7 78.6 78.5 78.3 醇含量 % 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 掌握熔融法制备固体分散体的方法，了解固体分散体在药剂学上的应用。 二、基本概念和实验原理
固体分散体是通过物理化学方法将难溶性的药物高度分散在一种或一种以上的固体载体中所制得的分散物。这是一项六十年代发展起来的新技术。固体散体有三种类型:一类为简单低共熔混合物，药物是以微细晶体的形式分散于载体中;一类为固态溶液，即药物以分子的状态分散在载体中;一类是共沉淀物，药物与载体形成一种非结晶性的无定型物。 固体分散体提高药物溶出速率的机理是:
l．药物在载体中高度分散，粒子显著减小，表面积增大，有的其至达到分子分散水平，水溶性载体在水申迅速溶解，药物粒子溶出速率提高。
2．载体包衣在粒子外围，增加粒子的可湿性，有的形成胶体溶液。 3．载体与药物形成可溶性复合物，药物溶解度增大。
4．药物在载体中呈亚稳定型晶型存在，亚稳定型晶体比稳定型晶体溶解度大。 固体分散体的制备方法有三种:
1．熔融法:将药物和载体的机械混合物直接加热至熔化，将熔融物迅速冷却和固化。 2．溶剂法(共沉淀法):将药物和载体混匀溶解在共同的溶剂中，然后将溶剂蒸发除去。 3．熔融—溶剂法:将药物溶液直接混入载体熔融物中，固化。
固体分散体中应用的载体要求是生理惰性，易溶于水，不与药物发生化学反应，不影响药物的化学稳定性。常用的有聚乙二醇、聚维酮、尿素、脱氧胆酸、琥珀酸和枸橼酸等。 三、实验内容
1．诺氟沙星固体分散体的制备
将诺氟沙星与PEG 6000按1:10重量比精密称取至乳钵中研匀，然后在蒸发皿中于水浴上加热搅拌，待熔融后，倾大预冷的不锈钢板上，摊成薄片，立即放入-l0℃冷藏箱，待固化后干燥24h，刮下研细，过60目筛放入干燥器备用。 2．诺氟沙星-PEG 6000物理混合物的制备
将诺氟沙星与PEG 6000按1:10重量比精密称取至乳钵中研匀，过60目筛放大干燥器备用。
3． 溶出速率试验
分别精密称取30mg诺氟沙星及相当于30mg诺氟沙星的固体分散体和物理混合物，放人转篮中，以脱气处理的生理盐水为释放介质，释放介质量为900ml，转速100r/min，水浴温度37?0.5℃，分别于1，2，4，6，10，20min时取样5ml，随后补加5ml生理盐水，样液过滤，精密吸取滤液3ml于25ml容量瓶中，用0.05mol/L NaOH液稀释至刻度，在紫外分光光度仪272nm处测定吸收度，按下表记录实验结果。
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样品名称 诺氟沙星 诺氟沙星物理混合物 诺氟沙星固体分散体 紫外吸收（A）/min 1 2 4 6 10 20 以时间（t）为横坐标，累积释放百分率为纵坐标，绘制释药曲线，比较各种样品的溶出情况。 四、思考题
l．熔融法与共沉淀法相比有什么优缺点?
2．采用固体分散法将水溶性药物分散在不溶性固体载体中，在药剂学上有何意义?
实验十 膜剂的制备
一、实验目的
1．掌握小量制备膜剂的方法和操作注意事项； 2．熟悉常用成膜材料的性质特点。 二、实验指导
膜剂是指将药物溶物或均匀分散在成膜材料中制成的薄膜状剂型。可供内服（如口服、口含、舌下），外用（如皮肤、粘膜），腔道用（如阴道、子宫腔），植入或眼用等。
膜剂成型主要取决于成膜材料。常用的成膜材料有天然高分子物质，如明胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸及其盐、纤维素衍生物等。合成高分子物质，常用的有丙烯类、乙烯类高分子聚合物，如聚乙烯醇（PVA）、取乙烯醇缩乙醛、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）及丙烯酸树脂类等。其中最常用的成膜材料为聚乙烯醇。该材料系白色或淡黄色粉末或颗粒，微有特殊臭味。国内应用的多为PVA05-88和17-88两种规格。平均聚合度分别为500和1700。后者聚合度大则分子量大，因而水中溶解度较小而粘度较大。该两种规格醇解度均为88%，此时水溶性最好，在温水中能很快溶解，4%水溶液pH约为6。
膜剂的制备方法有多种。工业大生产可使用涂膜机，采用流涎法来制备。
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涂膜法制备膜剂工艺流程如下：
药物，附加剂
本实验小量制备膜剂可采用刮板法，即选用大小适宜、表面平整的玻璃板，洗净，擦干，撒上少许滑石粉（或涂上少许液状石蜡等其它脱膜剂），用清洁纱布擦去。然后将浆液倒上，用有一定间距的刮刀（或玻璃棒）将其刮平后置一定温度的烘箱中干燥即可。除用脱膜剂以外，尚可用聚乙烯薄膜为“垫材”，其脱膜效果更佳。具体操作方法如下：玻璃板以75%乙醇涂擦一遍，趁湿铺上一张两边宽于玻璃板的聚乙烯薄膜（即一般食品袋之薄膜），驱出残留气泡，使薄膜紧密平展地贴于玻璃板上，再把两边宽出部分贴在玻璃板反面，使薄膜固定即可用于制备药膜。此法不但易揭膜，且可把此聚乙烯薄膜作为药膜的衬材一起剪截，于临用时揭膜。
膜剂制备中常见的问题与解决方法见表27-1。
表27-1 膜剂制备中常见问题、产生原因与解决办法
常见问题 药膜不易剥离
产生原因
（1）干燥温度太高
（2）玻璃板等未洗净、未涂润滑剂
药膜表面有不均匀气泡 药膜“走油”
（1）油的含量太高 （2）成膜材料选择不当
药粉从药膜上“脱落”
药膜太脆或太软
（1）增塑剂太少或太多 （2）药物与成膜材料发生化学反应
药膜中有粗大颗粒 （1）未经过滤
（2）溶解的药物从浆液中析出结
（1）制膜前浆液应过滤 （2）采用研磨法
固体成分含量太高 开始干燥温度太高
解决办法
（1）降低干燥温度
（2）玻璃上涂脱膜剂或药膜处方中加少量脱膜剂(润滑油) （1）开始干燥温度应在溶剂沸点下 （2）通风 （1）降低含油量
（2）用填充料吸收油后再制膜 （3）更换成膜材料 （1）减少粉末含量 （2）增加增塑剂用量 （1）增减增塑剂用量 （2）更换成膜材料
质量检查 分剂量 膜材 溶解 混匀 脱泡 涂膜 干燥 脱膜 包装 37
晶
药膜中药物含量不均匀
三、实验内容与操作
1．处方（诺氟沙星眼用膜剂）
诺氟沙星 0.3 g PVA(05-88) 5.6 g PVA(17-88) 5.6 g 氯化钠 0.66g 甘油 7ml 稀盐酸 2ml 蒸馏水 加至100ml
2. 制法
（1）取PVA、甘油，加适量蒸馏水，搅拌浸泡溶胀后于90℃水浴上加热使溶，制成成膜材料浆液，待用。另按处方量称取诺氟沙星、氯化钠加蒸馏水适量，加入2ml稀盐酸后于水浴上加热使诺氟沙星溶解，加入已溶解成膜材料浆液中搅匀，置60℃±5℃水浴保温脱泡30min。
（2）将上述液体倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆向前推动膜料（厚度约0.3 mm），移置烘箱经70～80℃鼓风干燥5～10 min后立即脱膜，冷却。
（3）药膜烫封在聚乙烯薄膜或铝箔中，经含量测定后计算出单计量分格面积（每格面积约0.5×1 cm）,热烫划痕或剪切。每格内含0.5 mg。
2．注意事项
（1）聚乙烯醇在水中溶解过程与亲水胶体相似，即经过溶涨过程。浸泡溶涨的时间应充分，否则溶解不完全。
（2）配料、涂膜和干燥的温度不宜过高，时间不宜过长。
（3）玻璃板要光洁，加热前可先涂抹少量液体石蜡，以免脱膜困难。成膜材料不同也会影响对膜板的亲和力。亲和力太小，浆液不易铺展，容易结聚成块；亲和力太大，不易脱膜。
3．质量检查
（1）描述制得膜剂的外观性状。
（2）重量差异限度：取药膜10片，分别精密称定，每片重量与10片平均重量比较，超过±15%的药片不得多于1片，并不得超过限度的1倍。（2）含量差异限度：取药膜10片，分别用同法进行含量测定，每片含量与10片平均值比较，不得超过±10%；超过限度的
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2
（1）浆液久置、药物沉淀 （2）不溶性成分粒子太大
（1）不宜久置、浆液混匀后排除
气泡即应制膜 （2）研细
不得多于1片，并不得超过限度的1倍。
（3）重量差异限度：取药膜10片，分别精密称定，每片重量与10片平均重量比较，超过±15%的药片不得多于1片，并不得超地限度的1倍。
（4）溶化时限：取药膜5片，分别用两层筛孔内径为2mm不锈钢网夹住，按中国药典2005版二部附录片剂崩解时限项下方法测定，应在15min内全部溶化，并通过筛网。 四、实验结果与讨论
1．含量测定： 2．含量差异限度： 3．重量差异限度： 4．溶化时限： 五、思考题
1．本处方中的甘油起什么作用？此外膜剂中还有哪些种类辅料？它们各起什么作用？
2．膜剂制备时，如何防止气泡产生？ 参考文献
麦维岐等。医院药剂分析。北京，人民卫生出版社，1990；530
实验十一 微型胶囊的制备
一、目的和要求
1．了解制备微囊的常用方法。 2．了解影响微囊成型的因素。
3．掌握复凝聚法制备微囊的基本原理和方法。 二、基本概念和实验原理
微型胶囊（简称微囊）系利用高分子材料（通称囊材）、将固体药物或液体药物（通称囊心物）包裹成直径为0.01-200μm的微小胶囊。药物微囊化后，具有缓释作用，可提高药物的稳定性，掩盖药物的不良气味和口味，降低药物对胃肠道的刺激性，减少复方药物的配伍禁忌，改善药物的流动性与可压性，使液态药物可固体化。根据临床需要可将微囊制成散剂、胶囊剂、片剂、注射剂、软膏等。
微囊的制备方法很多，可归纳为物理化学法、化学法以及物理机械法三大类。可根据药物和囊材的性质与微囊的粒径、释放性能等要求进行选择。
本实验采用单、复凝聚法制备微囊，工艺简单，可用于多种类药物的微囊化。复凝聚法的原理是利用一些高亲水性胶体带有电荷的性质。当两种或两种以上带相反电荷的胶体液混
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合时，因电荷中和而产生凝聚。例如：阿拉伯胶液带负电，而A型明胶在等电点（pH7-9）以上也带负电荷，故两者混合并不发生凝聚现象；若用醋酸调节胶液pH至A型明胶等电点以下（约 pH3.8-4.0）时，因明胶电荷全部转为正电荷，即与带负电荷的阿拉伯胶相互凝聚。当溶液中存在药物时，就包在药物粒子周围形成微囊，此时囊膜较松软，当降低温度使达到胶凝点以下时，则逐渐胶凝、硬化，再加入甲醛使囊膜变性固化而得微囊成品。
单凝聚法制备微囊的原理是利用凝聚剂（强亲水性电解质或非电解质）与高分子囊材溶液的水合膜中水分子结合，致使囊材的溶解度降低，在搅拌条件下自体系中凝聚成囊而析出，这种凝聚是可逆的, 一旦解除促凝聚条件,就可发生解凝聚现象, 需根据囊材性质进行固化。 三、实验内容与操作 1. 处方：
液体石蜡 明 胶 10%HAC
2. 制法：
（1）液体石蜡乳剂的制备：取阿拉伯胶2.5g溶于50ml60℃蒸馏水中，加入液体石蜡2.5g，于碾钵中快速碾磨乳化成乳，同时在显微镜下观察结果，是否成乳剂。
（2）混合：将上述液体石蜡乳转入500ml烧杯中，置于50℃恒温水浴中，另取5%明胶溶液50ml，预热至50℃，在搅拌下加入液体石蜡乳中，测定混合液pH值。
（3）调pH值成囊：在不断搅拌下，用10%HAC溶液调节混合液pH至3.8～4.0（精密试纸）
（4）固化：在不断搅拌下，将加热下至40℃的200ml蒸馏水加至微囊液中，将微囊液自水浴中取出，不断搅拌，自然冷却，待温度冷至32～35℃时，加入冰块，不断搅拌急速降温至5～10℃，加入37%甲醛溶液1.3ml（用蒸馏水稀释一倍）搅拌15分钟，再用20%NaOH溶液调其pH至7.5～8.0，继续搅拌45分钟，取样在显微镜下观察，并绘图记录微囊的外型及大小。
（5）过滤：将微囊液放入离心机中离心，收集微囊，称重（湿重）。 （二）液状石蜡微囊的制备 1．处方
液状石蜡 2g 明胶 2g 10%醋酸溶液 适量 60%硫酸钠溶液 适量 37%甲醛溶液 3ml
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2.5g 2.5g 适量
阿拉伯胶 37%甲醛溶液 20%NaOH
2.5g 1.3ml 适量
蒸馏水 适量 2．操作
（1）明胶溶液的制备：称取明胶2g，加蒸馏水10ml使溶胀、溶解，50℃保温。 （2）液状石蜡乳的制备：称取处方量液状石蜡，加明胶溶液，于研钵中研磨成初乳，加蒸馏水至60ml, 混匀, 10%醋酸溶液调节至pH 4(3.5-3.8)。
（3）微囊的制备：将上述乳剂转移到烧杯中，置于50℃恒温水浴内， 量取一定体积的60%硫酸钠溶液，在搅拌下滴入乳剂中，至显微镜下观察,以成囊为度，由所用硫酸钠体积，立即计算体系中硫酸钠的浓度。另配制成硫酸钠稀释液，浓度为体系中浓度加1.5%，体积为成囊溶液3倍以上，稀释液温度为15℃，倾入搅拌的体系中，使微囊分散，静置待微囊沉降，倾去上清液，用硫酸钠稀释液洗2～3次。再将微囊混悬于硫酸钠稀释液300ml中，加甲醛溶液，搅拌15min，用20%氢氧化钠溶液调节pH8～9，继续搅拌1h，静置待微囊沉降完全。倾去上清液，微囊过滤，用蒸馏水洗至无甲醛气味（或用Schiff试剂试至不显色），抽干，即得。 四、实验指导
（一）预习要求
1．复习微囊的一般制法，特别是凝聚法制备微囊的原理和操作注意点。 2．复习影响微囊粒子大小的因素。 3．了解微囊的应用和特点。
4．参考实验讲义及操作要点，写出实验步骤。 （二）操作要点和注意事项
1．根据生产方法的不同，明胶有A型和B型之分，A型明胶的等电点为pH7-9，B型明胶的等电点为pH4.8-5.2。制备微囊所用的明胶为A型。
2．用10%醋酸溶液调pH时，应逐渐滴入，特别是当接近pH4左右时更应小心，并随时取样在显微镜下观察微囊的形成。
3．甲醛可使囊膜的明胶变性固化。甲醛用量的多少能影响明胶的变性温度，亦即影响药物的释放快慢。
4．当降温接近凝固点时，微囊容易粘连，故应不断搅拌并用适量水稀释。
5．用5%氢氧化钠液调节pH至7-8时，可增强甲醛与明胶的交联作用，使凝胶的网状结构孔隙缩小而提高热稳定性。
（三）思考题
1. 单凝聚法和复凝聚法在制备微囊时，药物必须具备什么条件，为什么？ 2. 单凝聚法和复凝聚法制备微囊两种工艺有何异同？
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实验十二 抗氧剂抗氧化作用的观察
一、实验目的
通过实验了解抗氧剂及金属络合剂的抗氧作用。 二、实验指导
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂稳定性系指药品从生产、贮存、直至临床应用的整个过程中，保持其物理、化学、微生物学稳定性，并保持其疗效和用药的安全性。药物制剂的稳定性是评价药品质量的重要指标之一，是确定药品有效期的重要依据。 三、实验内容
（1） pH值的影响：取VC20g，配成400ml溶液。取样进行含量测定，作为0时含量。
另取5份，30ml/份，用NaHCO3粉末调节pH至4.0，5.0，6.0，7.0，8.0（允许误差为±20%，现用pH试纸，再用pH计）。分别用注射器灌入2ml安剖，每组灌装8只，放入100℃水浴中加热1小时，观察不同时间溶液颜色变化，测定药物含量，同时测定注射液的吸收度。
（2） 空气中氧气的影响：取上述pH6.0溶液30ml, 分成3份：①于2ml安剖灌装2ml后
溶封；②于2ml安剖灌装1ml后溶封，其它操作同上。
（3） 抗氧剂的作用：
（4） 金属离子及金属离子络合剂的作用： 四、思考题
1．举例说明抗氧剂在其他处方中的抗氧作用。
2．乙二胺四醋酸二钠延缓维生素C氧化作用的机理是什么？
实验十三 阿司匹林水溶液的稳定性预测
一、 目的要求
1. 熟悉如何用化学动力学的原理预测药物的稳定性。 2. 用恒温加速实验法预测阿司匹林溶液的半衰期、贮存期。 3. 学会多种处理数据的方法,如作图法、回归法、计算器处理等。 二、 实验指导
阿司匹林（乙酰水杨酸）具有一个酰酯键，在水溶液中易被酸或碱专属催化而水解，此反应为伪一级反应。
一级反应服从方程lgCt/C0=K t / 2.303
阿司匹林与水杨酸的吸光谱显著不同，若我们选择水杨酸的峰吸收处λ
max296nm
作测
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定波长，阿司匹林的吸收可以忽略其影响。实验测得的吸收度At值的大小代表水杨酸的浓度，由反应方程式知一分子阿司匹林水解成一分子水杨酸，则完全水解后吸收度A∞减去t时刻的At值就是我们要求的阿司匹林的浓度C，开始浓度C0则为 A∞减去t为零时刻的吸收度A0，它们满足一级反应的方程。
代入上式得：
lg根据测得的A0、 At、 A∞和t值就可以计算出K值。
反应速度常数K绝对温度成下式：lgK=K/2.303T+lgA。根据不同温度上的K值作一直线，外推至室温下求出K25，由K25就可求出药物的半衰期和贮存期。
t1/2=0.693/K t0.9=0.1054/K 三、 实验内容
(一) 操作方法
称取50g乙酸钠与适量水中，加入11ml冰醋酸稀释至500ml，混匀使成为pH5.0左右的缓冲液。称取30mg阿司匹林，用400ml缓冲液溶解，分装于带塞试管中，夹上试管夹，待恒温水浴的温度稳定后放入样品，并同时计算时间，每档温度定时取样6次，样品取出后马上用冰水冷却，在波长296nm处用醋酸缓冲液作空白测定透光率（或吸收度）。另取一些样品不经水解测定吸收度A0，和在沸水中完全水解两小时，冷后测定吸收度A∞。实验的温度及取样时间间隔如下：50℃时每20分钟取样一次，60℃每13分钟，70℃每7分钟，80℃每5分钟。
（二）数据处理
将上面测得的结果填入下表，并按要求计算各项。
1. 作图法
A?Atlg?将 A ? A 0 对t作图，求出斜率b，则K=-2.303b。再从lgK对1/T作图，外推至t=25℃?时的lgK，求出K25,根据公式t1/2=0.693/K，t0.9=0.1054/K，求出半衰期和贮存期。
2. 回归法
A??AtK?tA??A02.303At设Xi=t，Yi= A ? ，按下述公式求出各项：
lg?A??A0Y n X?Y n???a= ? X ? Y ? ? X ? b= X ? Y ? ? Xc= X ? Y ? ? ， Yn?X?(?X)[n?X?(?X)][n?Y?(?Y)n?X?(?X)2iiii2iiii1
2i2i2i2i2i12ii22iii]则此温度下的K值为-2.303b。
再设Xi=1/T，Yi=lgK，计算出a、b值且列出回归方程，将T=298代入方程解出K25，求出室温下的t1/2和t0.9。
3.计算器（机）输入法（此法不作要求
功能齐全的计算器可直接成批输入数据，或者自己在电脑上编程序成批输入数据，并打
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印出回归结果，非常方便。 四、 思考题
1. 实验中要求称取30mg阿司匹林，是否应精密称取至30mg？一般要求的称重范围多
大？
2. 在实验中的A0 、A∞的测定是否每个温度下都必须做？为什么？
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