实现赖氨匹林工业化生产的工艺研究

摘要：赖氨匹林是一种阿司匹林和DL-赖氨酸的复盐，为了满足工业化生产，节约成本，

直接在市面上购买阿司匹林和DL-赖氨酸合成赖氨匹林，通过此合成方法对反应中的析晶温度、析晶时间、滴加温度、反应物浓度、反应物之间配比进行较全面的考察，从而选定了最为经济、高产率、高质量且适合于工业化生产的工艺条件和步骤。

关键词：赖氨匹林；阿司匹林；DL-赖氨酸；工业化生产；温度；时间；浓度；配比 中图分类号：R-1 文献标志码：B

Research on the realization technology of industrialized production of Aspirin-DL-Lysine

WANG Yu-bin，YANG Jian-chuan

（Hainan Chuntch Pharmaceutical Co.,Ltd.，Hainan Haikou 570000，China）

Abstract：Aspirin-DL-Lysine is a kind of aspirin and DL- lysine complex salt，In order to

meet the needs of industrial production，Cost savings，Directly in the market to buy aspirin and DL- lysine synthesis of Aspirin-DL-Lysine，Through this synthesis methods on the crystallization temperature of reaction、The crystallization time、Dropping the temperature、The concentration of reactants、The ratio between reactants Conduct A comprehensive investigation，Selected the most economical, high yield, high quality, and conditions and steps is suitable for industrialized production。

Key words：Aspirin-DL-Lysine；Aspirin；DL- lysine；Industrial production；Temperature；

Time；Concentration；Reactants ratio

疼痛和发热是日常疾病中伴有的现象，涉及到各方面，如感染引起的发热，上呼吸道感染引起的发热，感冒引起的发热，手术后疼痛、关节痛、神经疼痛综合症、癌症疼痛、内脏绞痛等一系列发热和疼痛。赖氨匹林是治疗各种原因引起的发热和疼痛，如上呼吸道感染引起的发热、手术后的疼痛、关节痛、神经疼痛综合症、癌症疼痛、内脏绞痛等一系列发热和疼痛。赖氨匹林的药理学作用：本品镇痛作用介于口服解热镇痛药和麻醉性镇痛药之间，相同剂量下镇痛效果比阿司匹林强4~5倍，故可部分替代麻醉性镇痛药，本品的解热作用强，起效快，且水溶性好，不但可用于肌注，还可以静脉给药，能迅速分布到各组织中，并达到最高浓度，从而显示出其快速有效的镇痛作用，且无呼吸抑制或成瘾性，尚未发现对造血机制及肝肾功能的影响，同时该药含有人体必需的赖氨酸，具有一定的营养价值，是一种新型的非阿片类的解热镇痛新药，不会产生依赖性及胃肠道刺激反应，副作用小。

赖氨匹林是一种阿司匹林和DL-赖氨酸的复盐，现阶段赖氨匹林的生产工艺主要是通过采用阿司匹林和DL-赖氨酸缩合，成盐而制备的。文献报道上阿司匹林主要通过水杨酸与醋酐反应获得，但其易水解产生对人体有害的水杨酸，且还会产生较多杂质而影响阿司匹林纯度，DL-赖氨酸则通过阳离子交换树脂进行消旋，因此操作起来相当繁琐，且工业化成本较高，限制了其在大规模工业生产中的推广使用，有待改进，因此选择既适合于工业化生产的合成路线，又适合于国家食品药品监督管理局对本品的含量要求和杂质要求，力争提高赖氨匹林的含量，减少杂质，为患者提供安全、高效的药品。

本文主要是通过对影响反应的主要因素，如：析晶温度、析晶时间、滴加温度，反应物浓度、反应物之间的配比进行了比较全面的考察，并使用常用试剂对反应进行后处理，从而获得纯度较高的产品，同时为今后进行大规模工业生产奠定了坚实的基础。

1.文献综述

赖氨匹林是乙酰水杨酸的DL-赖氨酸盐，为国外七十年代上市的一种解热消炎镇痛药。其性质稳

定，使用安全，静注后血药浓度上升迅速，适用于发热、神经痛、手术后疼痛等。 1.1 赖氨匹林的基本情况 1.1.1 赖氨匹林的理化性质

赖氨匹林,化学名：（DL-赖氨酸[2-（乙酰氧基）苯甲酸]盐），英文名：DL- Lysine[2-（acetyloxy）benzoate]，分子式：C15H22N2O6

分子量：326.36;结构式如图1.1。

COOHH2NOCOCH3NH2COOH

图1.1 赖氨匹林结构图

Fig.1.1 Structure of Lysine Acetylsalicylate

赖氨匹林原料药为白色结晶性粉末；无臭，味微苦；遇湿、热均不稳定。易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇、三氯甲烷、无水乙醇。按通常的方法可得到外消旋体。

赖氨匹林在40℃以下，pH6.5左右最为稳定，可保持数个月不分解变性。 1.1.2 赖氨匹林的临床效果

赖氨匹林临床上主要用于各种原因引起的发热和疼痛，如上呼吸道感染引起的发热，手术后疼痛、关节痛、神经综合症、癌症疼痛和内脏绞痛。 1.2 赖氨匹林的合成方法

根据文献报道，目前赖氨匹林的常用合成方法有3种，都是通过阿司匹林和Dl-赖氨酸缩合成盐，合成原料阿司匹林和DL-赖氨酸的合成方法有多种，本文选择最常用的方法。 1.2.1 阿司匹林和DL-赖氨酸的基本情况

阿司匹林其化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸。目前，阿司匹林的生产主要是通过水杨酸与醋酐反应获得的。但其易水解生成水杨酸，水杨酸对身体造成一定的伤害。

DL-赖氨酸盐酸盐经732-型阳离子树脂吸附脱除盐酸之后，用蒸馏水洗柱至流出液无氯离子，然后用2mol/L 氨水洗脱。收集液经蒸发浓缩至液面出现结晶，放置冷却至析晶完全，

过滤，滤饼于45 ℃ 干燥。得DL-赖氨酸一水物。 1.2.2 赖氨匹林的合成方法

赖氨匹林的合成途径有三种方法，方法一可由水杨酸与醋酐在浓硫酸作催化剂80~85℃下反应得到阿司匹林，在与DL-赖氨酸直接缩合成赖氨匹林。方法二由L-赖氨酸经消旋，经阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，再与阿司匹林直接缩合成赖氨匹林。方法三由阿司匹林和DL-赖氨酸为原料在乙醇溶液中直接缩合成盐得到赖氨匹林。 1.2.2.1 赖氨匹林合成路线一 第一步：

COOHOH(CH3CO)2O浓H2SO480~85℃COOHOCOCH3

第二步：

COOHH2NOCOCH3COOHNH2CH3CH2OHCOOHH2NOCOCH3COOHNH2

图1.2.2.1赖氨匹林合成路线一

Fig1.2.2.1 First Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate

工艺分析:由于阿司匹林的合成产生的杂质较多，并且遇水易分解，产生的水杨酸有毒性作用，市面上有买,价格便宜,故不用此合成路线。

1.2.2.2 赖氨匹林合成路线二

COOHH2NOCOCH3COOHNH2OCOCH3CH3CH2OHCOOHH2NCOOHNH2

图1.2.2.2赖氨匹林合成路线二

Fig1.2.2.2 Second Synthesis Method of Lysine Acetylsalicylate

以L-赖氨酸盐酸盐为原料，以冰醋酸为介质，水杨醛为催化剂，按文献所介绍的方法消旋，精制后，其比旋光度为0.

DL-赖氨酸盐酸盐经732-型阳离子树脂吸附脱除盐酸之后，用蒸馏水洗柱至流出液无氯离子，然后用2mol/L 氨水洗脱。收集液经蒸发浓缩至液面出现结晶，放置冷却至析晶完全，过滤，滤饼于45 ℃ 干燥。得DL-赖氨酸一水物。

此方法用D-酒石酸拆分DL-赖氨酸的方法是切实可行的，但必须接酸式盐配料，否则可能选不到拆分的目的。如果按D-酒石酸：DL-赖氨酸-1：2的比例配料，不但结晶性状不好，难以分离，而且从固相得到的赖氨酸，L-型反倒高于D-型的量，并且DL-赖氨酸盐酸盐经阳离子交换树脂吸附脱除盐酸不符合工业