欧盟委员会 企业和工业总署
日用消费品
化妆品和医疗器械
MEDDEV. 2.7.1版本.3 2009年12月
医疗器械指南 临床评价: 制造商和公告机构指南
本指南为一系列与CE—医疗器械指令应用问题相关的指南中的一部分。并不具有法律约束力。该指南在经过与各个利益方（主管当局、服务委员会、行业委员会、其他利益相关团体）进行深入协商之后谨慎拟定而成，期间对中期草案进行了传阅，而且部分意见还为本文件所采纳。因此，本文件反映出了来自医疗器械行业的利益团体代表所持的立场。
本指南包含了指令 2007/47/EC，90/385/EEC和 93/42/EEC中的变更，并从2010年3月21日开始实施。2010年3月21日前的过渡时期应逐步地实施该指南。 注:
本文件是MEDDEV 2.7.1 03年4月版的修订版。
本文件是在2007年6月29日发表在 www.ghtf.org 上的GHTF 指南 SG5/N2R8:2007 临床评价的基础上起草的。
目录
前言............................................................................................................................…… 1.0 引言......................................................................................................................
2.0 范围................................................................................................................................ 3.0 参考文献........................................................................................................................ 4.0 定义........................................................................................................................ 5.0 临床评价总原则 ......................................................................... 6.0 临床评价的资料/文件材料来源(阶段1)..........................
6.1 通过文献搜索生成的资料 6.2 通过临床经验生成的资料 6.3 临床调查得出的资料
7.0 临床资料的鉴定(阶段 2)................................................................................. 8.0 临床资料的分析(阶段 3) ............................................................................ 9.0 临床评价报告....................................................................................... 10 在评估临床评价资料过程中公告机构的角色…………
10.1 设计档案的检查
10.2 作为质量体系程序一部分的评价 10.3 公告机构特定程序和专门知识
附件....................................................................................................................…… A: 文献检索报告的可能格式 B: 文献检索报告中编制文献筛选和选择的可能方法 C: 有助于标准编制的一些例子 D: 一种可能的鉴定方法 E: 临床评价报告的一种可能格式 F: 公告机构临床评价检查表
4 5 6 7 7 9 12 12 13 14 16 17 18 19 20 23 24 27 28 29 30 32 34 37
前言
这些有关临床评价的指南是一系列医疗器械指南的一部分，由制造商，公告机构和国家主管当局根据相关医疗器械指令促成的一个共同方法。
通过与各个相关利益方的咨询和听取意见，本指南才被起草出来。因此，它反应了医疗器械各部门利益方代表的立场。
本指南随着监管的发展而更新。应使用最新版的指南。本指南的修订: ????????? 已经根据最新的医疗器械指令2007/47/EC和相关经验修订文件
? 已经深思熟虑并把本指南编入全球协调工作组(GHTF) 有关临床评价(SG5/N2R8:2007)的国际监管指南文件中.
本指南不受法律约束。在特定条件下，比如随着科学发展，一种可替代的方法可能适用并符合法律要求。
然而，由于上述各利益方和国家主管当局专家的参与，可预期到指令在各成员国应被遵循，因此，在成员国内应努力统一遵循欧盟指令条款和惯例。
然而，只有指令中的文本在法律中是真实的。对于没有在指令中说明的问题，国家法令可能与本指南不同。
1. 引言
什么是临床评价?
临床评价是与医疗器械有关的临床资料的评估和分析，为了验证器械的临床安全和性能。
何时开始临床评价?
临床评价是在医疗器械使用生命周期内持续进行的过程。它首先是在以医疗器械销售为导向的符合性评估过程中进行并在其使用过程中作为一个新的临床安全和性能信息定期重复并获得的。此信息再导入正在进行的风险分析，并可能导致使用说明书的变更。
为什么临床评价是重要的?
一种医疗器械上市前，制造商必须通过使用恰当的符合性评价程序证明器械符合相关的安全和性能基本要求。一般来说, 从临床前景来看, 人们认为制造商已经证明器械在正常使用条件下能达到预期目的，并且当权衡预期性能益处时，已知和可预见的风险和不良事件被控制在最小化和可控制范围内，任何有关器械性能和安全（比如产品标签和使用说明书）的声明由恰当证据支持。
关于上市后行动，制造商被期望执行和保持监督程序，日常监测器械的临床性能和安全，作为质量管理体系的一部分。上市后监督的范围和性质应适用于该器械以及它的预期用途。使用由此程序(比如安全报告, 包括不良事件报告; 出版文献的结果, 任何进一步的临床调查和正式的上市后监督研究等)生成的资料, 制造商应通过临床评价定期评审器械的性能，安全和利害评估，并相应地更新临床证据。这个持续的临床评价过程应允许制造商根据当地的报告要求，以及任何对器械的利害评估有重要影响或需要对关于禁忌症，注意事项或说明书要做出更改的任何信息，与符合性评估机构和监管当局进行交流。
过程是什么?
要进行临床评价，制造商需要:
? 基本要求的识别，要求相关临床资料的支持;
? 可利用的与器械和其预期用途有关的临床资料的识别;
? 根据其在确立器械的安全和性能方面的适应性来评价资料; ? 生成任何需要的临床资料以解决突出问题; ? 收集所有的临床资料以得出器械临床安全和性能的结论。
该过程的结果存档在一份临床评价报告中。临床评价报告和临床资料是作为支撑器械销售的临床证据。
临床证据，连同其他设计验证，确认文件材料，器械描述，标签，风险分析和制造信息，需要被用以证明制造商符合基本要求，并作为医疗器械技术文件的一部分。
临床评价应该多详细?
临床评价应全面并客观 (也就是，它应考虑到有利的和有弊的资料 ), 目的是证明器械的安全和性能的临床证据是有效的。然而，要认识到医疗器械使用的技术类型和技术历史以及它所形成的风险是不同的。许多器械是通过渐进式创新发展或修改的, 所以他们不是完全新奇的。因此，它经常依据同类器械安全和性能的临床经验和文献报告来确立临床证据，从而降低了通过临床调查生成的临床资料的需求。同样地, 可能使用公认的标准来满足器械的临床证据要求，它是基于得到确立的安全和性能特性技术。
临床调查的深度和广度应是灵活的, 不应过度的累赘, 适合于待评估器械的性质，分类，预期用途，制造商声明和风险。因此, 该指南并没有强加特定要求。
2. 范围
本文件的主要目的是给制造商和公告机构提供关于在把器械投放市场前以及持续营销时，如何进行和存档医疗器械临床评价作为符合性评价程序的一部分的指南。当评估制造商提供的临床证据时，它也用于给监管者和其他股东提供指南。
本文件提供以下指南: ? 临床评价总则;
? 如何识别用于临床评价的相关临床资料; ? 如何鉴定和整合临床资料;
? 如何把临床评价记录在临床评价报告中。
此文件中包含的指南是用于医疗器械和器械组件。它并不包括体外诊断。
3. 参考文献
欧盟法规
理事会指令 90/385/EEC 1990年6月20日 关于主动植入式医疗器械 理事会指令 93/42/EEC 1993年6月14日 关于医疗器械
GHTF全球协调工作组最终文件
用于证明符合医疗器械安全和性能的基本原则的简要技术文件 (STED)
SG1-N44:2008 评价医疗器械过程中标准的作用 SG1/N029:2005 关于术语“医疗器械”定义的信息文件 SG1/N040:2006 医疗器械符合性评估原则
SG1-N41R9:2005 医疗器械安全和性能基本原则 SG5/N1R8:2007 临床证据 – 主要的定义和概念 SG5/N2R8:2007 临床评价 SG1/N011:2008
国际标准
ISO 14155-1: 2003 人体用医疗器械的临床调查 – 第 1部分 一般要求 ISO 14155-2: 2003 人体用医疗器械的临床调查 – 第 2部分 临床调查方案 ISO14971: 2007 医疗器械 – 风险管理对医疗器械的应用
欧洲指南文件
MEDDEV 2.10/2 MEDDEV 2.12/2 NBOG BPG 2009-1 NBOG BPG 2009-4
在医疗器械CE指令框架范围内公告机构的指定和监测 上市后临床跟踪指南
设计档案检查和报告内容的指南
http://www.nbog.eu/resources/NBOG_BPG_2009_1.pdf 公告机构技术文件评估指南
http://www.nbog.eu/resources/NBOG_BPG_2009_4_EN.pdf
4. 定义
不良事件: 任何不幸的医疗事件
注: 在本文件中, 这包括任何的与器械相关或无关的不良事件
临床资料: 由医疗器械的使用生成的安全和/或性能信息。 (这个术语在GHTF
文件 SG5/N1R8:2007中进一步阐述)
临床评价: 与医疗器械有关并用来验证器械根据制造商预期使用的临床安全和性能的临床资料的评估和分析。 (这个术语在GHTF文件 SG5/N1R8:2007中进一步阐述)
临床证据: 与医疗器械有关的临床资料和临床评价报告。(这个术语在GHTF文件
SG5/N1R8:2007中进一步阐述) 临床调查: 在一个或多个人体受试者上进行的任何系统调查或研究, 用于评估医疗器械
的安全和/或性能。 (这个术语在GHTF文件 SG5/N1R8:2007中进一步阐述)
临床调查方案: 陈述基本原理，目标，设计和建议分析，方法论，监测，临床调
查的进行和记录的文件。
临床调查员: 负责进行临床调查的人，负责保证人体的健康。
临床性能: 医疗器械达到制造商声称的预期目的能力。
临床安全: 当根据说明书使用器械时，没有不可接受的临床风险。
符合性评估: 制造商生成的证据的系统审查和制造商进行的程序，按照监管当局制定的要求，以确定医疗器械是安全的，符合制造商预期，因此符合基本要求。
严重的不良事件:
1 导致死亡; 2 导致病人，使用者或他人的健康恶化:
(a) 导致威胁生命的疾病或伤害;
(b) 导致人体结构或身体机能永久的损伤; (c) 要求病人住院治疗或延长住院时间
(d) 导致医疗或手术的介入从而阻止对人体结构或身体机能的永久
损失;
(e) 导致胎儿宫内窒息，胎儿死亡或先天不健全。
协调标准: 被视为符合指令基本要求假设的标准。
技术文件材料: 备有证明文件的证据，通常是质量管理体系的输出，证明器械符合基本要求。
5. 临床评价总则
5.1 临床评价的范围?
临床评价基于可收集到的与待评估器械预期用途相关的上市前和上市后的临床资料，包括临床性能资料和安全资料。这包括针对于待评估器械的资料，以及任何与制造商声称相符的资料。
评价必须发表关于器械的临床声明，产品标签和产品信息的充足（尤其是声明，禁忌症和注意事项），和说明书的恰当性。
临床评价开始前，制造商需明确基于基本要求的范围，需要从临床角度发表。应考虑到：
(a) 对于器械是否有设计特点或器械使用的目标人群需给予特别关注。
临床评价应涵盖任何起到特殊性能或安全作用的设计特点（比如药用的，人或动物成分的存在），器械预期的目的和应用（比如目标试验组和疾病，提出的警告，禁忌症和应用方法），以及制造商给出的有关器械临床性能和安全的特定声明。临床评价的范围应与制造商风险管理文件相互对照并作出通知。风险管理文件是用于识别与器械相关的风险，以及此风险是如何解决的。制造商采取设计风险降低策略后仍存在的风险，有望通过临床评价解决;
(b) 类似器械的资料是否可用于支持待评估器械的性能和/或安全性。
器械应有相同的预期用途，并做技术和生物学特性方面的比较。它们的特性应类似，在性能和安全性方面没有显著区别。预期用途涉及试验的临床条件，疾病的严重度和所处阶段，病人身体上的应用部位以及患者人群；技术特性涉及设计，规格，以及包括能源强度，部署方法，关键性能要求，操作原则和使用条件在内的生化性能；以及与同种体液/组织接触的材料生物相容性的生物学特性。这种情况下，制造商被期望包括在器械技术文件材料范围内的辅助性非临床信息，并引用它在临床评价报告中的位置。(注: 临床评价不是用于评价技术和生物学特性本身);
(c) 临床评价中的资料来源和资料类型
制造商能利用6.0章节中的任何一个数据或数据来源的组合。选择临床评价中使用的资料类型时应考虑的因素，包括器械的设计，预期用途和风险; 器械基于的技术发展脉络(新技术和已确立技术的对比); 已确立的技术建议的临床应用。 基于现有成熟技术之上，用于技术的确立使用的医疗器械的临床评价，最有可能依赖符合类似器械的公认标准和/或文献评论和/或临床经验。
基于技术经验少或没有技术经验的高风险器械，和那些超过现有技术（新临床使用）预期用途的器械最有可能需要临床调查资料。因此，对于可植入性或III类器
械，临床调查是必须的，除非它能充分证明依靠现有临床资料，如指令93/42/EEC附件X 和90/385/EEC附件7所述。制造商应考虑各种资料类型的优缺点。
5.2 如何进行临床评价?
一旦范围已确立, 有三个明显的阶段(图 1): ? 相关标准和临床资料的识别;
? 依据关联性，适用性，质量和临床重要性，对每个数据集的鉴定;
???????单个数据集的分析，从而得出有关器械性能，安全性和表象方面的结论(标签, 患者信 息和使用说明书 ) 。
每个阶段都包括在文件后面单独的部分里。
临床评价后期，制作一个报告再加上相关临床资料以形成临床证据。假如制造商得出临床证据不足以说明符合基本要求的结论，制造商需要生成额外的资料（比如进行临床调查，拓宽文献检索范围）以解决不足。在这方面，临床评价是一个迭代过程。
5.3 谁来进行临床评价?
临床评价应由有资质的人员进行。
制造商必须通过参考任职资格和书面经验证明选择的评估员是合理的。
总的来说，评估员应掌握以下知识: ? 器械技术及其应用;
? 研究方法论(临床调查设计和生物统计学); ? 器械试验条件的诊断和管理.
图 1: 临床评价阶段
阶段 1*
从以下识别临床资料 ? 文献检索&/或 ? 临床经验&/或 ? 临床调查
阶段 2
单个数据集的鉴定 ? 适用性
? 性能和安全的证明结果贡献
生成新的或附加的临床资料
N O
临床证据足以声明符合相关基本要求吗？
阶段 3
相关资料的分析
? 整体证据的可信度 ? 性能和安全的结论
Y E S
产品临床调查报告
*符合协调性能标准可能足以证明符合相关基本要求
6. 临床评价中资料/文件材料的来源 (阶段 1)
与临床评价相关的资料可能被制造商持有（比如制造商赞助的上市前和上市后调查报告和待评估器械的不良事件报告）或在科学文献中（比如待评估器械或类似器械的临床调查发表的文章和不良事件报告）。
制造商负责识别与器械相关的资料并确定用于临床评价的资料的类型和数量。
当使用资料来自多个来源，适用于每个来源的原则也适用于临床评价的资料组件。
6.1 通过文献检索生成的资料
文献检索可用来识别已发表的但不属于制造商的临床资料，有助于制造商建立医疗器械可接受的性能和安全性。通过文献检索生成的资料可能直接涉及待评估器械（比如由第三方进行的待评估器械的临床调查报告，不良事件报告）或类似器械。
对于一些器械, 通过文献检索生成的临床资料将代表临床证据的大部分. 因此, 当进行文献评论时，应努力进行全面的检索。
在建立待评估器械性能和安全中的有关的已发表资料在其中的贡献和作用需被评估. 由于不良的研究设计或分析不足而被认定不适合证明器械性能的论文可能仍然包含适用于评估器械安全性的资料。
文献检索的要点
检索策略应基于仔细构建的评审问题. 应制定一份协议用来识别，选择和核对相关论文以解决问题。这应由有信息检索专业知识的人员制定并执行，对于制造商制定的临床评价的范围应给予适当考虑。
信息检索专家会有助于使资料检索最大化. 文献检索协议应包括:
? 资料来源及其选择理由;
? 科学文献资料库检索的程度(资料库检索策略); ? 应用于已发表文献的选择/标准和选择理由; ? 解决多个论文中可能存在资料重复的策略;
文献检索完成后，应编辑报告生成检索结果。报告应包括协议副本并注明偏差。文献检索的可能格式见附件A。
文献检索备有文件证明，其方法能被鉴定，其结果能被验证，有必要的话可再次进行检索，这些都是很重要的。一种可行的方法论见附件B。
哪些来源于文献检索的数据/文件材料应包括在临床评价中? 临床评估员应把下列文件材料用在临床评价中: ? 文献检索协议; ? 文献检索报告;
? 与待评估器械相关并适用于评价的已发表文章和其他参考文献.
文献检索协议, 文献检索报告和相关参考文献的复件成为临床证据的一部分，技术文件对医疗器械也是如此。 关于临床评价, 临床评估员能评估所选择的论文反映器械的预期应用/用途等，这很重要。
实际论文和参考文献的复件对评估员评审所使用的方法论（资料中潜在的数据偏见来源），结果的报告，以及调查和报告中得出的结论的有效性是必要的。 摘要可能缺少足够的细节来使这些问题被全面而独立地评估。
6.2 通过临床经验生成的资料
临床资料的这些类型是通过没有经过临床调查的临床使用生成的，可能与待评估器械或类似器械有关。
这些资料类型包括:
? 制造商生成的上市后监督报告, 注册或队列研究; (可能包括未发表的长期安全和性能资料); ? 不良事件资料库(制造商或监管当局持有);
? 器械上市前，同情使用程序下，由个别病人生成的待评估器械的资料; ? 关于临床纠正措施的细节(比如召回，公告，危险警告)
临床经验资料的价值在于它提供了从更大的，多相的和更复杂的人群中获得的真实经验，比起临床调查案例1有一个更广的终端用户的范围.
该资料有益于识别不常见但与器械相关的严重不良反应事件; 提供关于安全和性能的长期信息, 包括耐用度资料，失效模式信息，并阐明终端用户“学习曲线”。 对于那些基于存在已久的技术上的低风险器械，这也是一个特别有用的临床资料来源。
有多少临床经验/文件材料用于临床评价?
假如制造商选择使用临床经验资料，任何报告或资料的校对包括足够的信息以给出一个理性和客观的评价，从而体现出它对于待评估器械性能和安全的重要性。没有足够数据支撑的临床经验报告，比如传闻报告不能被使用。
上市后监督报告由制造商编纂，通常包括器械监管状态的细节（器械销往的国家和开始供应的日期），报告期内的监管行动（包括召回，公告），不良事件的表格（尤其是严重事件和死亡事件，并区分是否与器械相关）和不良事件估计发生率。当涉及到使用时，关于不良事件的上市后资料一般来说更有意义，但注意事项必不可少，因为报告的范围国与国之间会存在差异。这些报告内的资料分析可能给某些器械提供临床安全和性能的合理保证。
它可能有助于提供一个器械相关不良事件的表, 注意严重不良事件, 以及器械相关不良事件是否可在作用方式基础上进行预测的评论。 制造商应识别出那些之前在风险管理文件中没有想到的危险，概况任何额外的缓解措施(比如设计更改，产品文献修正，比如禁忌症的纳入).
6.3 临床调查资料
本部分的指南适用于由制造商进行的临床调查，为了根据适用性法规的符合性评估的目的。此临床调查通常要求根据EN ISO 14155人体用医疗器械的临床调查部分 1 和 2 或可比标准以及当地法规设计，进行并报告。
制造商轻易可获得并纳入临床评价的文件材料一般只是发表的论文本身。
什么临床调查文件材料/资料应用在临床评价中?
当临床调查已经由制造商进行或代表制造商，预计那些与设计，道德，监管批准，准则，调查结果和结论有关的文件资料将被考虑。包括: ? 临床调查计划;
? ? ? ? ? ? 临床调查计划修订和这些变更的基本原理; 相关的伦理委员会的文件材料，意见和评论;
调查位置, 包括批准的知情同意书和病人信息文件的复件; 病历报告表, 监测和审计记录;
监管当局批准和适用法规要求的关联一致性; 签署并注明日期的最终报告.
临床调查计划制定研究是如何进行的. 它包括关于研究设计的重要信息，比如试验参与者的挑选和分配，盲法（对参与者和调查者实施盲法）和对试验反应的测量，可能是偏见的重要来源，当试图确定器械的实际性能时可被评估。此外，临床调查制定了预期的参与者随访，统计分析方法和记录结果的方法，它可能会影响性能和安全结果的质量，完整性和重要意义。
同时,通过有临床调查计划,它的修正和最终报告,评估员能够评估调查范围,与原计划有偏差时,这些偏差对生成的资料和推论的准确性,可以得出关于器械的性能和安全。
最终报告应由作者签署，审核人担保最终报告是一个精确地行为反应和调查结果。
另一个重要的评价将被评估是否调查行为符合源于赫尔辛基声明的当前伦理标准和适用法规。不符合的临床调查是不可接受的。拒绝理由应在报告中注明。
7. 临床资料的鉴定 (阶段 2)
进行资料鉴定的目的是为了了解临床资料的优点和局限性。每个资料都要经过鉴定，以确定它是否有助于解决器械问题，从而证明器械的安全和性能（包括任何特定的安全或性能权利要求）。
评估应涵盖哪些?
资料应适用于评估. 应对它的质量，与待评估器械的关联性和预期用途进行评估. 此外, 任何报告或资料校对应包括足够的信息提供给评估员使其作出理性和客观的评估并对它在待评估器械性能和/或安全方面有关的重要性作出结论.
应进行进一步的评估以确定每一个资料子集的重要性. 评估员应检查生成/收集资料的方法，并评估由于器械介入或混杂影响应考虑的明显效应的程度。
没有单一的非常确认的方法来鉴定临床资料. 因此, 评估员在特定环境下应提前识别恰当的适应标准。
这些标准应始终适用. 一些协助标准形成的例子见附件C.
对于低风险器械和技术长久的器械，可用资料可能是定性的而非定量的，因此，评价标准应随之调整。所采用的鉴定标准应经由评估员证明是正确的。
尽管有一些安全和性能资料的重叠，资料应分好类以便单独分析。额外的类别可能也需要，取决于器械的性质和预期用途。资料应根据其相对贡献性进行衡量。资料鉴定的方法例子见附件 D.
8. 临床资料的分析 (阶段 3)
该分析阶段的目标是确定是否鉴定过的数据集是否能共同用于医疗器械来证明器械临床性能和安全关系到它的预期用途。
可用于临床资料分析的方法要么是定性要么是定量的. 考虑到大多数医疗器械开发的环境，通常使用定性的方法来解决此增量变化。
任何在鉴定阶段发展和指定的评价标准可用来识别那些资料，那些资料在证明器械性能和安全方面是关键的。它有利于探究关键资料集的结果，寻求特定器械性能特征和已识别风险的结果的一致性。假如不同的资料集报告类似的结果，必然关于性能提升。假如观察到不同的结果，它将有助于确定此差异的原因。无论如何，所有的资料集都应包括在内。
最后一步，评估员应考虑能证明以下综合资料显示的基础: ? 器械根据制造商的预期运行;
? 器械没有给接受者或终端用户造成任何不恰当的安全担心;
? 权衡对病人的好处，任何与器械使用有关的风险都是可接受的。
应考虑与器械接触的患者数量，病人监测的类型和适当性，不良事件的数量和严重度，每个已识别危害的关联风险估计的适当性，诊断或试验条件的严重度和自然历史。同时也应考虑交替诊断形式或试验和现今护理标准的可用性。
应对产品文献和使用说明进行评审以确保其符合资料，以及所有的危害和其他临床相关信息已经被恰当地识别出来。
9. 临床评价报告
临床评价过程完成后，应制作一个报告描述评价的范围和环境; 输入 (临床资料); 鉴定和分析阶段; 关于待评估器械安全和性能的结论.
临床评价报告应包括足够的信息，由独立的一方（比如监管当局或公告机构）解读为独立的文件。报告描述了:
? 医疗器械基于的技术, 器械的预期用途和任何有关器械临床性能或安全的权利要求;
? 已经评价的临床资料的性质和程度;
? 参考信息（认可的标准和/或临床资料）如何证明待评估器械的临床性能和安全
临床评价报告应由评估员签署并注明日期，以及制造商选择评估员的理由。
建议的临床评价报告的格式见附件E. 再者，应注意的是报告内容中的细节会根据临床评价的范围而改变。比如，当制造商依赖同等器械（它已经做过之前临床评价的被试者）的临床资料，可以互相参照对方先前的临床评价报告，亦可作为待评估器械临床证据的一部分。
10. 公告机构在临床评价资料评估中的作用
公告机构起着很重要的作用，以证明临床评价符合相关指令的基本要求。
本部分文件作为公告机构评估临床评价的指南，该临床评价由医疗器械制造商提供，作为技术文件/设计文档的一部分，以及医疗器械程序的一部分。 作为国家主管当局市场监督活动的实践指南，它也是相当重要的。
依据指令93/42/EEC附件I第6a部分，以及90/385/EEC Annex 1 第5a部分，证明符合基本要求必须包括一个根据 93/42/EEC Annex X或 90/385/EEC Annex 7 实施的临床评价。这适用于所有分类的医疗器械。
根据90/385/EEC附件7第1.5部分和93/42/EEC附件X第1.1d部分，缺乏临床资料的符合性证明必须给予充分的证实并基于风险管理过程的输出。必须特别考虑器械与身体的相互作用，预期用途和制造商的要求。基于性能评价，台架测试和缺乏临床评价的临床前研究的符合性证明的适合性必须适当地证明。公告机构必须评审制造商的理由，数据充分性以及是否符合性已被证明。
通过符合性评估的临床评价的公告机构评估
关于临床评价的评审，公告机构有不同的角色，取决于器械的分类和随后的符合性评估程序。
这包括符合93/42/EEC的医疗器械:
? 作为质量体系批准程序一部分的审计(附件 II, 部分 3):
- 公告机构评估制造商的临床评价程序.
- 作为器械代表性取样用于评审技术文件的一部分，公告机构根据这部分的标准证实呈现在IIa和IIb类器械中的临床评价资料
? 设计档案(附件 II, 部分 4)或型式检验档案(附件 III) 评估:
- 公告机构评估存在于临床评价中的资料，证实了制造商的资料评估，并评估制造商作出的评估的有效性.
符合90/385/EEC的主动植入式医疗器械:
? 设计档案 (附件 2, 部分 4) 或型式检验档案(附件 3) 评估:
- 公告机构评估存在于临床评价中的资料，证实了制造商的资料评估，并评估制造商作出的评估的有效性.
在计划的监督活动和变更时或EC设计检验/EC型式检验认证的延伸时，公告机构应已备有程序以涵盖临床评价资料更新的评审。这是由于制造商积极地更新临床评价的责任，资料是从上市后监督比如上市后临床跟踪和持续的文献评审/调查获得的。
10.1. 设计档案的检查 (附件 II.4; 附件 2.4) 或型式检验档案 (附件 III; 附件 3) 公告机构审查提交的临床评价资料(参考本指南部分5到部分9的相关文件资料), 验证了制造商的身份，资料的评价，分析和评估，最好确认了制造商的结论。为了这样做，公告机构应在临床评价中掌握足够的知识和经验，如部分10.3所述。
本文件附录F中，一份检查表供公告机构在临床评价资料评估中使用。此检查表应作为一个辅助工具，但不能代替下面列出的公告机构报告。
10.1.1 公告机构决策
在评审由制造商提交的临床资料评价时，公告机构验证和决定是否制造商已充分地:
- - - - -
提供了临床评价资料(参考部分 5 到 9); 遵循了相关的程序 (见 部分 5 到 9); 描述并验证了临床方面的预期特性和性能; 完成了一个恰当的风险分析并估计副作用;
包括恰当的临床知识，在编制风险分析以确保与实际临床使用的关联的风险和利益被充分阐述的过程中;
- 证明临床资料检索选择途径的合理性(根据部分5和6);
- 识别，评估，分析和评定临床资料(根据5到9)并证明临床资料的相关性和局限性; - 提供足够的与器械相关的安全，性能，设计特点和预期用途的临床资料，为了证明符合相关基本要求;
- 是否已提供相关科学文献的关键评价，是否公告机构验证此资料是关于器械的安全性，性能，设计特点和预期目的;
- 是否提供了一个相关科学文献的关键评价，公告机构验证被评估器械被证明等同于涉及各个方面资料的器械（比如临床，设计，生物等）;
- 是否提供了一个相关科学文献的关键评价，公告机构验证存在于类似器械的数据足以说明每个相关基本要求;
- 提供特定的合理性理由，假如特定的临床调查没有没有履行III类或可移植器械. 注: 各类医疗器械都需要临床评价，资料的关联性或临床调查资料的必要性应被评估并由公告机构做好文件记录;
- 提供临床调查符合适用的规范和伦理要求（比如伦理委员会批准，公告机构批准）的证据;
- 证明计划的上市后临床跟踪的恰当性j;
- 证明并做好文件记录，假如上市后临床跟踪没有计划作为上市后监督计划的一部分;
- 在合理的解释文件的基础上得出结论，即当权衡预期好处和相关基本要求符合时风险是可接受的。
由公告机构进行的评定典型地涵盖以下制造商临床评价的方面:
- 确定适合性的评估，满足基本要求的资料尤其是与安全和性能相关的（见部分7）资料的局限性;
- 完整和足够的文件资料 (根据部分5到9); - 足够的程序(根据部分5 到 9) - 任何合理性理由的有效性;
- 器械临床性能的列表，特性和证明; - 协调标准的使用
- 通过临床资料评价解决识别危害清单的使用，见部分8: a) 描绘危害的严重度; b) 估计和描绘损害的发生概率，健康受损或疗效的损失(基本原理文件).
关于每个识别出危害风险可接受度的决定，和相应风险/获益比的特性描述:
- 不能接受的; - 大体上能接受;
- 在特定条件下可接受.
对于药物器械组合产品，当来自医药主管当局或欧洲药品评估局（EMEA)的科学观点 已
经被寻找，做出最终决定前公告机构应考虑源自医药临床评估的任何评论或注意事项。至于含有人类血液衍生物的器械，假如欧洲药品评估局（EMEA)的科学观点是不利的，公告机构可能不会做出一个积极的决定。
10.1.2 公告机构的报告
公告机构写了一份关于提交的临床评价文件材料的报告。
假如设计文档报告适用，临床报告应合并入此报告。报告应明确识别公告机构的评定，关键要素和总结论的验证。
NBOG BPG 2009-1 定义了设计文档评审报告的最少内容，如下: - 制造商细节
- 关于应用和公告机构评审的细节(包括涉及评审的员工和专家，彼此评估，负责 评审员的签名等)
- 器械描述和产品规格 - 分类
- 关于制造的要求
- 关于设计和构造的要求 - 临床前评价
- 临床评价/性能评价 - 其他适用指令
- 风险分析和风险管理 - 符合性声明评审 - 上市后监督 - 评审概要
公告机构应参考10.1.1证明并用文件记录好决策过程的每个阶段。一个不可接受的风险/获益比导致一个否定的结论;
临床评价评定报告应:
- 记录是否临床评价文件材料完整并足够
- 记录临床评价过程每步骤的公告机构验证, 从临床资料的范围确定，途径选择，识别，评估，分析和总评定到做出结论和给出报告
- 记录临床评价的完整性并符合文件
- 记录公告机构的临床调查资料和/或临床评审，相关程序和符合相关标准的评定 - 验证器械已满足声称性能/预期用途和副作用以及被恰当评价的风险
- 记录公告机构的临床安全，性能和风险/获益比。 - 记录公告机构对制造商从临床资料做出结论的评定 - 记录公告机构对临床评价和步骤的有效性评定
- 记录公告机构对临床评价的结论，根据10.1.1编制决策过程每一步。
10.2. 作为质量体系相关程序的评价(指令1993/42/EEC附件II.3)
10.2.1. 制造商程序的评审
作为制造商质量体系评审的一部分，公告机构应评定制造商临床资料评价编制程序的建
立，维护和应用。这应涵盖:
(a) 涉及临床评价的合格人员职责的适当分配[比如临床评价人, 信息检索专家, 临床调查者;
(b) 临床评价和质量体系的合并，由临床前评价和风险管理告知;
(c) 标准运行程序以确保恰当的计划，实施，评价，控制和范围界定文件材料，临床资料识别(部分 5)， 文献检索(部分 6.1), 临床经验收集 (部分 6.2), 临床调查 (部分 6.3 和EN ISO 14155), 临床资料评估(部分 7), 临床资料分析 (部分 8), 结束, 报告 (部分 9) 和临床评价的更新, 包括PMCF (MEDDEV 2.12/2); (d) 作为程序，报告，任职资格和技术文件/设计文档总文件一部分的文件控制;
(e) 不良副作用和临床性能的识别和评价. 这包含已知或可预见的危害，不利和有利结果的验证，严重度和发生概率的限制。(这是基于不利和有利资料的制造商风险分析).
10.2.2. 代表性样品技术文件材料的评审
公告机构要求评定IIa类 和 IIb类器械的技术文件材料. 临床评价资料应由公告机构评定，每个IIa类 器械需要至少一个代表性样本，每个IIb类 器械需要至少一个代表性样本。 需要评定的进一步代表性样本作为每年监督评定周期的一部分.
关于代表性样本的选择，公告机构将考虑技术新奇，设计类似，技术，设计和灭菌方法，预期用途，先前相关评定的结果。代表性样本评定包括根据标准的临床评价资料评定，而不是仅仅确定制造商有一个适当的临床评价程序。
应应用NBOG BPG 2009-4中代表性基础上的技术文件材料的标准。
当对制造商临床评价样本进行评定时，公告机构应遵循部分10.1的步骤。
当评审制造商临床资料评价的样本时，公告机构应特别注意:
(a) 是否资料与器械相关, 是否涵盖它的预期用途或医疗程序，是否充分包括相关临床性能，安全和风险/获益比；
(b) 所选样本中，当制造商已选择“文献途径”，是否部分6.1中的标准已被应用； (c) 所选样本中，当制造商已选择“临床调查途径”，是否部分6.3中的标准已被应用。
10.3. 公告机构特定的程序和专业知识
公告机构应有受质量体系控制的正式程序，它与制造商提供的临床评价的评定有关。这些程序应涵盖对预定监督活动过程中，以及CE设计检验/CE形式检验证书的变更或延长过程中临床评价资料更新的评审。
公告机构应建立并实施临床评价评定的内部政策和程序，从而：
(a) 确保适当的来源, 尤其是评价需要的相关监管知识和临床能力，可在公告机构内部获得，如有需要通过联系外部临床专家获得。
此专业知识应该足以识别和估计与医疗器械相关的风险和获益。评价团队应能评价一个风险分析和由制造商执行的风险管理策略。
评价团队应了解器械知识以及医疗程序。
此评价可能要求有资质的医疗从业者的输入(比如内科医生，牙医，护士等), 视特定医疗器械而定, 他们在治疗条件病理学，常规治疗，替代治疗等方面有临床经验。
当检查临床调查结果时，评价团队应有对临床调查进行计划，实施和解读的知识。所有的评估员应适当培训并能胜任工作。
应特别关注关于符合性评定程序外部专家的培训，相关指南，标准和评定环境的培训。考虑到他们对指令条款的知识水平，公告机构应负责评审这些专家的意见。
外部临床专家的意见可能形成公告机构评估的一部分。公告机构的意见和结论，部分基于外部意见，应形成文件。
对于外部专家评审员的公正和可能发生的利益冲突，公告机构应对其进行评估并形成文件。
(b) 评审由制造商提供的临床资料评价;
(c) 用文件形式记录所有涉及专家的意见及其基本原理;
(d) 确保任何涉及的外部专家是公正的，独立于任何相关方，充分考虑到了可能影响公正的利益冲突。(见MEDDEV 2.10/1);
(e) 用文件记录评估的结果. 这是通过特定的报告取得的，它可能是整个审计报告，设计/形式检验报告（按照本文10.1.2）或代表性样本文件材料的的评估报告的一部分或从中参考；
(f) 保持从制造商，尤其是外部专家处获得的信息和资料的机密性。
附件
A: 文献检索报告的可能格式
B: 文献检索报告中文献筛选选择编制的可能方法 C: 有助于标准编制的一些例子 D: 一种可能的评估方法
E: 临床评价报告的一种可能格式 F: 公告机构临床评价检查表
28 29 30 32 34 37
附件 A
文献检索报告的可能格式
1. 器械名称/型号
2. 文献检索的范围 [应符合临床评价的范围]
3. 方法 (i) (ii) (iii) (iv)
(v)
(vi)
4. 输出
(i) (ii)
检索日期
进行文献检索的人员名字 检索涵盖的周期
用来识别资料的文献来源：
- 科学资料库–书目(比如美国医学检索, 荷兰医学文摘),
专业资料库(比如MEDION)
- 系统评审资料库 (比如科克伦协作组织) - 临床试验注册 (比如 CENTRAL),
- 不良事件报告资料库(比如 MAUDE, IRIS) - 参考书面
包括来源选择的理由并描绘任何用于加强检索灵敏度的补充策略（比如校验检索文章的参考书目，手工文献检索）。
资料库检索细节:
- 搜索关键词 (关键词, 索引标题)和它们之间的关系
(布尔逻辑Boolean logic)
- 所使用的媒介 (比如在线, CD-ROM (包括发表日期和版本) 附上下载的，未编辑的检索策略的复件。
选择文章的选择标准
附上每个资料库检索文献引用的附件 资料选择过程
附上流程图和表明引用如何被评估纳入临床评价的适合性的相关表格(见附件 B).
附件 B:
文献检索报告中文献筛选选择编制的可能方法
通过检索识别的可能相关文献 (所有引用的复件)
排除在外的文献, 原因
为了更细节评估的文献检索
排除在临床评价外的文献 , 原因
相关可用资料包含其中的临床评价的文献 : ? 器械性能* ? 器械安全性* ? 器械相似性 (如适用)
*一些文献即能解决性能也能解决安全性
附件 C:
有助于标准编制的一些例子
7
______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________-_ _________
下面是一些有助于不同类型数据集资料鉴定的标准编制问题的例子。这些例子并不意味着关于研究类型或所有潜在问题都包含在内。
随机对照试验
临床调查中，被试者被随机接受试验或参考器械或干预，对试验组的结果和发生率进行了比较。
? 纳入和排除标准是否是指定的? ? 试验组的分配是否真的是随机的?
? 试验分配对那些负责招募被试者的人员是隐瞒的吗? ? 关于试验组预后因子的分布有足够的描述吗? ? 这些组是以这些因子为基准进行比较的吗? ? 是否结果评估人无视于试验分配? ? 健康护理人员是不知情的吗? ? 被试者是不知情的吗?
? 所有随机的参与者都包括在分析里吗?
? 点值估计和可变性测量是作为主要疗效指标而报告吗? 定群研究
从已经暴露于器械或未暴露于器械的组中获取的资料（比如历史对照）和比较的结果。 ? 所选择的被试者可预期或可追溯吗? ? 能提供清楚的干预描述吗?
? 关于受试者如何被选择用于新的干预和对照组，有无足够的描述? ? 关于新干预和对照组预后因子的分布，是否有足够的描述? ? 组与组之间是否比较了这些因子?
? 研究是否充分控制了设计或分析中的潜在混杂因子? ? 结果测量是否公正(比如无视于试验组和组间可比性)? ? 随访时间是否足够长直到结果发生?
? 定群随访的比例是多少，分析中有除外吗?
? 干预组和非暴露组的退出率和退出原因相似吗?
病例–对照研究
有明确结果的患者和没有结果的对照被挑选出来，获得是否被试者暴露于器械的信息。 ? 关于被试者如何被确定并选择用于病例和对照组，是否有足够的描述? ? 病例的疾病状况可靠地被评估并确认了吗? ? 对照是随机地从病例人群挑选的吗?
? 关于病例和对照组的预后因子的分布，有足够的描述吗? ? 组与组之间是否比较了这些因子?
? 研究是否充分控制了设计或分析中的潜在混杂因子?
? 新的干预和其他暴露是否用同种方式评估病例和对照，并无视于病例/对照状态? ? 反应率是如何定义的?
? 无反应率和其原因在组与组之间是相同的吗? ? 是否使用了恰当的临床分析?
? 假如使用匹配，是否有可能病例和对照在与干预相关的因素上匹配，而由于过度匹配可能会影响分析?
病例系列
器械已用于一系列病人并且结果已报告，没有对照组可比较。 ? 系列是基于选自相关人群的代表性样本的吗? ? 纳入和排除标准是清楚的吗?
? 进入调查的所有被试者在疾病恶化期间都在相似点吗? ? 随访时间是否足够长直到重大事件发生? ? 使用的技术是否恰当地被描述?
? 结果是使用客观标准使用还是盲目使用?
? 假如使用分系列比较, 有关于系列和预后因子分布的足够描述吗?
___
有许多方法能用来鉴定和衡量临床资料。鉴定标准的可能例子见表D1和D2。 标准可能被依次完成，衡量每一个数据集。 资料适合性标准被认为是适用于所有医疗器械的 (表 D1), 然而，实际使用的方法随器械而变化。
附件 D:
一种可能的鉴定方法
要评估恰当资料的资料贡献标准，评估员应根据来源类型分类数据集，并系统地考虑那些很有可能影响结果解读的方面(表 D2). 有一个范围可供评估员确定什么类型的与器械性质，历史和预期临床应用相关的问题才是最重要的。下面例子使用的标准是基于器械的高风险问题，比如样本特性，结果评价标准，随访的完整性和期间以及结果的数据和临床重要性。
这个例子中, 将使用加权数来评估数据集证明器械性能和安全性的的贡献力 (阶段 3, 见部分 8).
表 D1 样本的适用性鉴定标准
适用性标准 恰当的器械 描述 资料是从问题器械生成的吗?
恰当的器械应用
恰当的病人组
可接受报告/资料校对
D1 D2 D3
A1 器械用于同种预期用途吗 比如 A2 调度方法，应用等)? A3 资料是从代表性的预期试验人群（比如年龄性别等）和临床条件（比如疾病，包括状态和严重度）的病人组中生成的吗? P1 P2 P3 R1 报告或资料校对包括足够的 R2 信息从而进行理性和客观的 R3 评估吗？
分级体系 实际器械 相等器械 其他器械 同种用途 细微差别 主要差别
适用的 有限的
不同的人群
高质量 细微不足 信息不足
表 D2 资料贡献的样本鉴定标准
资料贡献标准 资料来源类型 结果测量
描述 研究设计恰当吗?
结果测量反应出了器械的预期 性能吗 ? 随访期间是否足够长以评估 治疗效果和识别并发症 ?
资料的临床分析是否提供 它是恰当的吗？
T1 T2 O1 O2 F1 F2
分类体系 Yes No Yes No
随访
Yes No
统计意义
临床意义
S1 S2
Yes No
观察到的治疗效果的量级 C1 在临床上重要吗? C2
Yes No
附件 E:
临床评价报告的一种可能格式
1. 总细节
陈述器械的专利商品名和在器械发展中指定的任何代号。
识别器械的制造商。
2. 器械及其预期用途的描述
给出器械的精确外形描述，视情况交叉参考制造商制造商技术信息。描述应该涵盖以下信息：
? 材料，包括是否它含有一种医药物质（市面上已有或新的物质），组织，或血液制品; ? 器械组件, 包括软件和附件; ? 机械特性;
? 其他，比如有菌对无菌，放射性等。
陈述器械的预期用途 – 一次性使用/复用; 侵入式的/非侵入式的;
可植入的; 使用时间或与身体接触的时间; 与器械接触的器官，组织或体液。 描述器械是如何达到预期目的的。
3. 预期的治疗和/或诊断适应症和声明
陈述供试医疗条件, 包括目标试验组和疾病. 概述任何特定的安全或性能声明。 4. 评价环境和临床资料类型的选择
概述器械的发展脉络。 信息应包括是否器械基于一种新技术，现有技术的新的临床应用，或限于技术渐进式变化的结果。根据技术的历史信息量也会不同。当开发出一种完全的新技术，这部分将需要给出一个发展过程的概述以及临床资料生成时开发周期的点。对于存在已久的技术，可使用技术历史的简短描述。清楚地表明是否评价中使用的临床资料可用于类似器械。识别类似器械并提供一份理由说明，相互参考非临床文件材料。
说明与待评估器械相关的基本要求，尤其是对性能和安全会产生影响的设计特性（比如，医药的，人或动物组件的存在），在器械风险管理文件材料中被识别出来，要求进行临床评估。
概述如何这些注意事项被用于选择临床资料类型。当已使用发表的科学文献，提供一个检索过程的概要，相互参考临床检索协议和报告。
5. 临床资料和鉴定的摘要
提供一个用于评价的临床资料的表格，根据资料是否解决待评估器械性能或安全性进行分类。(注: 许多单独资料集会同时解决安全性和性能) 每个类别中，根据资料的重要性进行排列。此外，提供一个基本的资料鉴定方法的概要，包括加权标准和主要结果的摘要。
包括完整的文献资料引用以及任何临床调查报告的标题和调查编码。
相互参考制造商技术文件材料的每个资料。
6. 资料分析
6.1 性能
提供一个分析的描述用来评估性能。
识别最能证明器械完整性能，尤其是性能特性的资料集。概述为何它们是关键的，以及它们是如何共同证明器械的性能的 (比如结果，统计显著性，临床重要性的一致性 ).
6.2 安全
描述器械的总经验，包括暴露于器械的病人数量和特性; 以及器械收件人的随访持续时间.
提供一个器械相关不良事件的摘要，尤其注意严重不良事件。
关于是否要求对终端用户进行器械安全特性和预期用途的培训，提供一个特定的评价。
6.3 产品文献和使用说明
说明是否制造商建议的产品文献和使用说明符合临床资料并涵盖所有的危害，以及可能影响器械的使用的其他临床相关信息。
7. 结论
概述从器械预期用途评价得出的关于安全和性能的结论。说明是否在风险管理文件中识别出的风险已经被临床资料解决。
对于每个提出的临床适应证，说明是否: ? 临床证据证明符合相关基本要求; ? 器械宣称的性能和安全已被确立;
? 当权衡器械对病人的益处时，与器械使用有关的风险可接受。
附件 F
供公告机构用的临床评价检查表 Ref 0 0.1 Requirement Conformity without Clinical Data Fulfilled Comment Any demonstration of conformity without clinical Yes data ? No(Annex 7.1.5 of 90/385/EEC and Annex ? X.1.1d of N/A. ? 93/42/EEC) must be adequately justified and based on ? the output of the risk management process ? viewed in the context of the device-body interaction ? the intended clinical performance ? the claims of the manufacturer. Adequacy of demonstration of conformity based on performance evaluation, bench testing and pre-clinical evaluation in the absence of clinical evaluation must be duly substantiated. The notified body must review the manufacturer’s justification, the adequacy of data presented and whether or not conformity is demonstrated. ? Is the manufacturer’s justification adequate? ? Is the performance evaluation, bench testing and pre- clinical evaluation adequate to demonstrate Clinical Evaluation, General 1 1.1 The manufacturer should include in the technical documentation a statement on the route(s) applied to retrieve the clinical data used to affix the ―CE‖ marking. Yes ? No ? N/A. ? Clinical literature Published Unpublished Equivalence demonstrated Clinical investigation Combination of literature and investigation data
The statement should make clear whether that clinical data was obtained
1.2 1.3 1.4 2 2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3
combination of both and shall include an adequate justification of the route(s) selected and a demonstration of equivalency (technical, biological, clinical) and adequacy if clinical data Clinical from similar The Evaluation Report and the full Yes clinical data used for CE marking should be included ? Nowithin ? the technical documentation N/A. ?The manufacturer has clearly documented the Yes ? objectives and the scope of the clinical No ? evaluation and specified the clinical ER’sN/A. ? [e.g. clinical performance(s), safety, risks and favourable benefit/risk ratio related to intended use, target group(s) and indication(s)] to be met The manufacturer has clearly outlined the performed Yes ? steps and procedures of clinical evaluation according No ? to this MEDDEV (specifically sections 5 N/A. ? to 9), adequate justification given for deviations Clinical investigation route Need for clinical investigation Classification of device Yes ? Is the device an implantable or class III No ? medical device or an active implantable medical N/A. ? device? If a clinical investigation is not presented Yes for an implantable or class III MD or an ? NoAIMD, has this ? been adequately justified by the manufacturer in his N/A. ? risk analysis and clinical evaluation? ? If clinical literature is presented for Yes equivalent devices, is this clinical data when taken No ? together with the available pre clinicalN/A. ? data sufficient to demonstrate conformity with the essential requirements covering safety and performance of the device in question under normal conditions of use? Comment
2.1.4 2.1.5 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6
If clinical literature is presented for Yes equivalent devices, are there gaps in either the ? Nodemonstration of ? compliance with each relevant essential requirement N/A. ? or in the demonstration of equivalence that needs addressing through the means of for a Yes ? If clinical literature is presented equivalent No ? devices, is the data sufficient to address the N/A. ? clinical hazards identified in the risk analysis? If no, a clinical investigation(s) will be needed. The objectives of the clinical investigation(s) should focus on those aspects not sufficiently addressed by the available data. Conduct of clinical investigation Were the relevant annexes of the medical Yes ? devices No ? Directives (Annex 7 AIMD, Annex X MDD) and the N/A. ? relevant standards (EN ISO 14155-1, -2) taken into account? Requirements for clinical investigations Identification of relevant documentation, the following documentation should be requested and reviewed by the notified body: Copy of the Protocol submitted to the Yes ? Competent No ? Authority or other regulatory agency for N/A. ? which of no grounds for objection were raised Copy the letter of ―no objection‖/approval Yes from ? NoCompetent Authority/Authorities (if available) ? or N/A. ? other approval from the relevant regulatory agency(ies), together with any Yes Copy of the Ethics Committee opinion(s) and comments arising from their review ? Noor a summary of ? all Ethics Committee opinions and any N/A. ? comments/conditions arising from their reviews
2.2.7 2.3 Copy of the signed and dated final report 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 Yes ? No ? Information to be checked – the following N/A. ? information should be checked by the notified body of ―no objection‖ from the Competent Yes Letter ? NoAuthority(ies) ? N/A. ? ? Clinical Investigation Plan (CIP): Is the CIP, used for the Yes clinical investigation, the same as that submitted No ? to the Competent Authority? 8 N/A. ? If parameters are not as set out in the original Yes ? NoCIP, the rationale for non-adherence ? N/A. ? ? Identification of any changes to CIP and rationale for any Yes No ? such changes N/A. ? Where the clinical investigation(s) was performed outside Yes the EU, the manufacturer must demonstrate that the use of ? Nothe device (including clinical practice and techniques) and ? patient population are equivalent to those for N/A. ? which the device will be used within the EU (if relevant). ? For drug-device combinations, have any Yes issues or concerns raised as part of the clinical No ? assessment of the medicinal substance by the medicinal N/A. ? competent authority or EMEA been considered and/or resolved? Final report of investigation 2.4 2.4.1
The report should be reviewed and should include the following information Summary – a structured abstract should be Yes ? provided, .
8 Particular attention should be paid to: number of patients entered; objectives of investigation(s) (in particular which Essential Requirements are being addressed); duration of investigation(s) and patient follow up (short and long-term); end points in terms of diagnostic tools and patient assessment; inclusion and exclusion criteria
2.4.2 presenting the essentials of the study9 No ? N/A. ? Introduction – a brief statement placing the study Yes ? in the context of the development of the No ? medical device in question and an identification N/A. ? of guidelines followed in the development of the 10Protocol Yes ? Materials and methods 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2.4.6 2.4.7
No ? N/A. ? Yes ? Summary of the clinical investigation plan11 No ? N/A. ? Results – this section should contain summary Yes information with a description of the analysis and results12 ? No ? N/A. ?Yes ? Discussions and conclusions13 No ? N/A. ? Signature – the final report should be signed off Yes ? by the 9
Including title of investigation(s); identification of the medical device(s), including names, models as relevant for complete identification; ?name of sponsor; ?statement indicating whether the investigation(s) was performed in accordance with CEN/ISO Standards; ?objectives; ?subjects; ?methodology; ?investigation(s) initiation and completion dates, including date of early termination, if applicable; ?results; ?conclusions; ?authors of report; ?date of report.
10 11
Including device description; ?summary description of the device and its intended use, together with any modifications performed during the investigation.
Including the clinical investigation objectives; the investigation design; type of investigation; investigation end points; ethical considerations; subject population;
inclusion/exclusion criteria; sample size; treatment and treatment allocation; investigation variables; concomitant medications/treatments; duration of follow up; statistical analysis including investigation hypothesis or pass/fail criteria, sample size calculation, statistical analysis methods.
12
Including the investigation initiation date; ?investigation completion/suspension date; ?the disposition of patients/devices; ?the patient demographics; ?clinical investigation plan compliance; ?the analysis to include safety report, including a summary of all adverse events and adverse device events seen in the investigation, including a discussion of the severity, treatment required, resolution and assessment by the investigator of relation to treatment; performance or efficacy analysis; any sub group analysis for special population; a description of how missing data, including patients lost to follow up or withdrawn, were dealt with in the analysis.
13
Including the performance and safety results of the study; ?the relationship of risks and benefits; ?clinical relevance and importance of the results, particularly in the light of other existing data and discussion of comparison with ―state of the art‖; ?any specific benefits or special precautions required for individual subjects or at risk groups; ?any implications for the conduct of future studies.
2.4.8 2.5 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 sponsor, the co-ordinating clinical investigator (if No ? appointed) and principal investigator at each centre N/A. ? Annex to the report, containing clinical investigation plan, Yes ? ? including amendments, ?list of investigators No and their institutions, list of other parties involved, ?list N/A. ? of monitors, list of statisticians (if applicable), ?list of Ethics Committees and their approval letters. investigation(s) NB assessment of the clinical data presented Have any identified pass/fail investigation(s) been met? criteria of the Yes ? 2.5.5 3 No ? N/A. ? Have the results and conclusions ofYes the clinical investigation(s)? No demonstrated compliance with the ? identified relevant essential requirements? N/A. ?Yes ? Are the claims made in the device labelling substantiated by clinical data when taken together with the No ? relevant pre-clinical data? N/A. ? Has the risk analysis demonstrated that Yes the risks associated with the use of the device, ? Noas set out by the manufacturer, are acceptable ? when balanced against the benefits to the patient? N/A. ? Was the assessment performed in a critical and objective Yes ? No ? manner? N/A. ? Clinical literature data 3.1 3.1.1 3.1.2
A critical evaluation of relevant scientific literature that is currently available relating to safety, performance, design characteristics and intended purpose in the form of a written report Methodology Yes ? A critical evaluation of relevant scientific No ? literature has been presented N/A. ? A search protocol for the identification, Yes ? Noselection, collation and review of relevant publications should be ?
3.1.3 3.1.4 3.1.5 written. 3.1.6 N/A. ? The objective of the literature review should be Yes ? Noclearly defined ? N/A. ?Yes ? The types of studies that are relevant to the No ? objective of the literature review should be specified N/A. ? Data should be taken from recognised scientific Yes publications. Unpublished data should also be taken ? Nointo account in order to avoid publication bias. ? N/A. ? The literature review should state: Yes ? No ? N/A. ?rationale for the selection/ relevance of the published Yes ? literature No ? N/A. ? reasons for believing that all relevant references, both Yes favourable and unfavourable, have been identified ? No ? N/A. ?criteria for exclusion of particular references together Yes ? with a justification for this exclusion. No ? N/A. ? detailed description of the different stages of Yes literature search (including identification, ? Noappraisal, ? analysis and conclusion of hits) Relevance of data presented N/A. ? A literature review should clearly establish the extent Yes to which the literature relates to the ? Nospecific ? ? characteristics and features of the device N/A. under consideration. If the published studies do not directly refer Yes to the device in question, the? No manufacturer must ? 3.1.6.1 sources of data, extent of the searches of databases or other sources of information 3.1.6.2 3.1.6.3 3.1.6.4 3.1.6.5 3.2 3.2.1 3.2.2
3.2.3 3.2.4 3.3 N/A. ? demonstrate equivalence with the device, which is the subject of the published reports. To be equivalent, the devices should have similarity Yes ? with regard to the clinical, technical and No ? biological parameters with special attention to the N/A. ? performance, principles of operation and materials; or if there are differences identified, an assessment and demonstration of the significance these might have on safety and 14performance must be set out. able to The manufacturer must be Yes demonstrate the adequacy of the data in ? Noaddressing the aspects of ? conformity set out in the objective N/A. ? NB Assessment of clinical data The literature review should make clear the significance that is attached to particular references based on a number of factors. These include: relevance of the author’s background and Yes expertise in relation to the particular device and/or ? Nomedical procedure involved ? 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4
Yes ? ? whether the author’s conclusions are substantiated by the N/A. No ? available data N/A. ? whether the literature reflects the current medical practice Yes and the generally acknowledged ―state of ? Nothe art― technologies ? N/A. ?Yes ? whether references are taken from recognised scientific publications and whether or not they have No ? been reported
14
Equivalence means:
Clinical: used for the same clinical condition or purpose, at the same site in the body, in similar population (including age, anatomy, physiology); have similar relevant critical performance according to expected clinical effect for specific intended use.
Technical: used under similar conditions of use; have similar specifications and properties e.g. tensile strength, viscosity, surface characteristics; be of similar design; use similar deployment methods (if relevant); have similar principles of operation.
Biological: use same materials in contact with the same human tissues or body fluids.
3.3.5 3.4 3.4.1 in peer reviewed journals 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 N/A. ? the extent to which the published literature is the outcome Yes of a study/studies which have followed ? No15scientific principles in relation to design ? N/A. ? Critical evaluation of the literature The literature review should contain a critical evaluation of the literature. This critical evaluation should: be written by a person suitably qualified in the Yes ? Norelevant field, and reviewed and approved by an expert knowledgeable in the ? ―state of the art‖ and able to demonstrate N/A. ? objectivity contain a short description of the medical Yes device, its intended functions, description of the ? Nointended purpose and application of use ? N/A. Yes ? ? contain an analysis of all the available data No ? considered, both favourable and unfavourable N/A. ? establish the extent to which the literature relates Yes to the specific characteristics and features of the ? Nodevice being assessed, taking due account of the ? extend of similarity between the device(s) covered N/A. ? by the literature and the device under assessment demonstrate that those aspects of the use of the Yes ? device, including performance, addressed in the No ? clinical part of the risk analysis are met as claimed by N/A. ? the manufacturer, and that the device fulfils its intended purpose as a medical device analyse the identified hazards, the associated risks and the Yes appropriate safety measures of patients, medical staff and ? No3.4.6
? 15
For example in having demonstrable and appropriate endpoints, inclusion and exclusion criteria, an appropriate and validated number of patients submitted, carried out for an appropriate duration, providing evidence and analysis of all adverse incidents, deaths, exclusions, withdrawals and subjects lost follow-up and identifying an appropriate statistical plan of analysis. Ideally, evidence should be generated from a clinical trial (controlled if appropriate), properly designed cohort/case controlled study, well
documented case histories or sequential reports conducted by appropriate experienced experts, whether in relation to the device itself or an equivalent device. If unpublished data is being included in the assessment, the literature review will need to weigh the significance that is attached to each report.
3.4.7 third parties involved in the study/studies N/A. ? contain a risk analysis relevant to the Yes ? device design, materials and procedures involved, No ? taking into account any adverse events, results N/A. ? of post-market surveillance studies, modifications and recalls (if known) contain a description of the methods of Yes ? weighting of different papers and the statistical No ? methods of analysis employed taking into account the N/A. ? assessment methods, the type and duration of study and the heterogeneity of the population included within the study include an analysis of the market experience of the same Yes or similar devices, including the results of post-marketing ? Nostudies, post-market surveillance and short- and long-term ? adverse events N/A. ? 3.4.8 3.4.9 3.4.10 contain a list of publications appropriately cross- Yes ? Noreferenced in the evaluation ? N/A. ? ? 3.4.11 if the clinical data relates to an equivalent device, contain Yes No ? a statement that equivalence with all the relevant N/A. ? 3.4.12 characteristics has been demonstratedinclude a conclusion16 with a justification, Yes ? including an assessment of any probable benefit to No ? health from the use of the device as intended by N/A. ? the manufacturer, against probable risks of injury or illness from such use taking account of the ―state of the art‖. The conclusions should make clear how the objectives of the literature review have been met and identify any gaps in the evidence necessary to cover all relevant of safety and performance 3.4.13 aspects The critical evaluation should be signed and dated by the Yes ? Noauthor
? 16
Conclusions should consider the claimed use - indications, contra-indications and instructions for use proposed by the manufacturer.
3.5 3.5.1 3.5.2 NB Assessment of the critical evaluation of literature presented by the manufacturer Are the manufacturers’ conclusions valid? N/A. ? 3.5.3 3.5.4 4 Yes ? No ? N/A. ? Is the data, taken together with the available pre Yes clinical data, sufficient to demonstrate ? Nocompliance with the essential requirements covering ? safety and performance of the device in question under N/A. ? normal conditions of use? 17 Are the claims made in the device labelling substantiated Yes by the clinical data taken together with the ? Nopre-clinical data? ? N/A. ? Was the assessment performed in a critical and objective Yes ? Nomanner? ? N/A. ? Post-market clinical follow up – the notified body should check and review the manufacturer’s post Has the manufacturer presented an appropriate Yes ? plan for post-market clinical follow up in line No ? with appropriate guidance? N/A. ? If no post-market clinical follow up plan is presented, has Yes ? Nothis been adequately justified by the manufacturer? 4.1 4.2 4.3 4.4
? N/A. ? ? Has the manufacturer an adequate post-market Yes No ? surveillance system in place? N/A. ? Has the manufacturer committed to inform the Yes ? NoNB of significant updates to their clinical evaluation arising from ? 17
If not, identify gaps in the demonstration of compliance with the relevant essential requirements or in the demonstration of equivalence that need addressing through the
means of a specifically designed clinical investigation(s).
5 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 PMS/PMCF? N/A. ? 5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3 Notified Body Decision Making In reviewing the evaluation of clinical data submitted by the manufacturer the NB must decide whether the manufacturer has adequately Yes described and verified the intended characteristics and performances related to clinical aspects ? No ? N/A. ? Yes performed a risk analysis and estimated the ? Noundesirable side effects ? Yes ? ? concluded on the basis of documented N/A. ? justification that the risks are acceptable No when weighed against the intended benefits N/A. ? NB assessment of benefit/risk presented in the clinical evaluation data the listing and characterisation of the clinical performance Yes of the device intended by the manufacturer ? Noand the expected benefits for the patient ? N/A. ? the use of the list of identified hazards to be Yes ? Noaddressed through evaluation of clinical data ? N/A. Yes ? the adequate estimation of the associated risks for each ? Noidentified hazard by: a) characterising the severity of the hazard; ? b) estimating and characterising the probability of N/A. ? occurrence of the harm (or health impairment or loss of benefit of the treatment) (document with rationale) 5.2.4
the decision on the acceptability of risks in relation to each identified hazard
Yes ? No ? N/A. ?