第一节：拟胆碱药
? 乙酰胆碱具有重要生理作用，但稳定性差，无选择性，没有临床应用价值，需要开发稳定性高和具有
选择性的药物。
? 拟胆碱药是指与乙酰胆碱具有相似作用的一类药物。按作用机制可分为：直接作用于胆碱受体的药物
—胆碱受体的激动剂，和抑制内源性乙酰胆碱水解而间接发挥作用的药物—乙酰胆碱酶抑制剂。
一 胆碱受体激动剂 1 完全拟胆碱药
? 与乙酰胆碱相似，可作用于M受体和N受体，无选择性。如植物药槟榔碱和合成药氯化氨甲酰胆碱，
毒性较大。氯化氨甲酰胆碱对平滑肌作用强，临床用于治疗青光眼。
OOOMeNNH2NO+Cl-槟榔碱卡巴胆碱2 M受体激动剂
? 具有毒蕈碱样作用的拟胆碱药物，包括：毒蕈碱、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、氧特莫林、匹鲁卡品。该类药物只作用于M受体，不作用N受体，但对M受体的亚型无选择性。
HO
N+OCl-氯化-（+）-毒蕈碱ONH2NOO+Cl-MeON+Cl-氯贝胆碱NONOO氯醋甲胆碱C2H5NHNO3N氧特莫林硝酸匹鲁卡品
硝酸匹鲁卡品
? 由芸香科植物毛果芸香的叶中提取的生物碱，也可全合成。
? 该品为M1受体部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂，临床上用于缓解或消除青光眼各种症状。
? 该品在受热或碱性条件下，可发生差向异构化，得到较为稳定的异匹鲁卡品，生物活性弱于匹鲁卡品。 ? 用N代替3-位碳，稳定性提高，作用时间延长。
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C2H5OONOOC2H5NOOC2H5NNNNN匹鲁卡品
3 N受体激动剂
异匹鲁卡品电子等排体
? 烟碱可兴奋N受体，一般出现先兴奋后抑制作用，无临床应用价值，仅作为受体
研究用药。烟草燃烧的烟雾中含有的烟碱和其他致病物质，与癌症、溃疡、心血管疾病，H中枢系统疾病和呼吸系统疾病有关。 N
二 乙酰胆碱酯酶抑制剂
1 乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗早老性痴呆症。 ? 早老性痴呆症又称阿尔兹海默症（AD），是老年人群常见和多发智能障碍综合症，发病率位于心脑血管疾病和癌症，列第3位。其病理特征包括：脑内神经细胞形成以β-淀粉样蛋白为主的老年斑、神经元纤维缠结、神经元减少和血管淀粉样改变。因此，β-淀粉样蛋白可能成为治疗AD药物的新靶标。已经发现一些先导物可抑制β-淀粉样蛋白的形成和其神经性毒性（ref: 国外医学药学分册 2002，88-98）。
N? AD发病机制不详，但已知脑内胆碱能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能缺损的主要原因，因此
胆碱能神经补偿疗法是治疗AD的研究方向之一。
? 乙酰胆碱酯酶的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱的水解速度，提高
乙酰胆碱的水平，达到治疗目的。同时一些乙酰胆碱酯酶抑制剂对改善记忆损伤，抑制β-淀粉样蛋白的形成，保护神经的作用。但AD的发展过程中，释放乙酰胆碱的神经元减少，会降低治疗效果。
?胆碱能补偿疗法：
A)补充胆碱，增加乙酰胆碱的生物合成。
B)抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解。 C)促进乙酰胆碱从神经突触前膜末梢的释放。
? N受体激动剂能促进乙酰胆碱释放；促甲状腺素释放的激素，除刺激甲状腺素释放之外，还能提高乙
酰胆碱的转化和生成。M2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂均能促进乙酰胆碱的释放。是治疗AD药物的研究热点，有些化合物已进入临床前或临床研究。 D) M1受体激动剂。
? M1受体在认知过程和短时记忆中发挥重要作用。在AD的发生和发展过程中，M1受体数目不减少，
M1受体激动剂可模拟乙酰胆碱的作用，即可以缓解AD的症状，也可延缓病情的发展。
? 对槟榔碱进行结构改造，得到选择性高，代谢稳定的M1受体激动剂。目前，沙可美林和占诺美林已进入临床试验。
? 石杉碱甲是从千层塔植物中分离得到的生物碱，是乙酰胆碱酯酶高度选择性的可逆抑制剂。进入大脑
后，选择性地分布在前脑皮层及海马区，具有改善脑功能，对脑血管硬化、AD记忆障碍具有改善作用。天然的石杉碱甲为左旋体，活性高于对映体。
? 加兰他敏是从石蒜科植物石蒜分离得到的一种生物碱，对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用，同时可提高
乙酰胆碱效应器的敏感性。主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症和重症肌无力，能明显提高大脑皮层的乙酰胆碱浓度，有可能用于治疗AD。
? 他克林是人工合成可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，可作为呼吸和中枢系统的兴奋药，对认知障碍具有明
显改善作用，是临床上第一个用于治疗AD的合成药物。疗效肯定，但毒副作用较明显，许多他克林的结构类似物，显示出对乙酰胆碱酯酶抑制更强的作用。
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? 多奈哌齐是1997年上市的治疗AD的药物，对中枢乙酰胆碱酯酶具有选择性和专一性地作用抑制。
可提高AD病人的认知能力和综合功能，临床上用于治疗轻度和中度的AD，对脑外伤引起的记忆障碍也有效。
? 利凡斯的明是乙酰胆碱酯酶的选择性抑制剂，作用时间长，呈现拟似不可逆作用。2000年上市，适
用于轻度和中度的AD的治疗，通常和他克林或多奈哌齐合用。
ONOMeCNNOC6H13OMeNSN槟榔碱
MeONH2NHClSabcomelineNXanomeline
多奈哌齐盐酸盐MeOON他克林N.HClONONHOOCOH.HOCOOH利凡斯的明酒石酸盐2 乙酰胆碱酯酶抑制剂
? 毒扁豆碱是从西非产的毒扁豆中分离得到的一种生物碱，临床上用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。但毒性较大，并具有成瘾性，限制了临床上的应用。
? 以此为先导进行结构改造，引入季铵片断，得到依溴酚铵等药物，主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，用于治疗重症肌无力和腹气胀等疾病。
? 在保留季铵片断的基础上，引入氨基甲酸酯的片断，同时在N原子上引入烷基，提高水解的稳定性，得到了新斯的明，溴化物溴新斯的明临床上用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留。
?类似的药物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵。
HNHOONON+N.Br-毒扁豆碱NN-依酚溴铵O.BrNN+ON+O.Br-O溴新斯的明
ON+溴吡斯的明15
.BrON-NO.Br-溴新斯的明溴吡斯的明ON+O.Br-苄吡溴铵 3 乙酰胆碱酯酶抑制剂解除有机磷中毒
? 一些有机磷（膦）酸酯是乙酰胆碱酯酶的不可逆抑制剂，将乙酰胆碱酯酶的催化中心磷酰化，使酶失活。 ? 由于不可逆抑制乙酰胆碱酯酶，使其长时间失活，导致乙酰胆碱水平异常增高，引起支气管收缩和惊厥反应，甚至死亡。
? 如碘依可酯可用于治疗原发性开角型青光眼和内斜视调节，仅限于局部使用。
? 有机磷（膦）酸酯可作为杀虫剂和神经毒剂，如敌百虫、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林。
OEtOPEtOSN+MeOPMeOCCl3O
I-碘依可酯敌百虫OHHNOMeOPMeOOCCl2OMeOPMeOS乐果O敌敌畏OOP1）乙酰胆碱酯酶催化水解乙酰胆碱机制 化水解。
F
沙林? 乙酰胆碱酯酶由537个氨基酸残基组成，由丝氨酸（200）、组氨酸（440）、谷氨酸（327）3个位点催
? 327位的谷氨酸的羧基与乙酰胆碱的季铵N离子发生电荷吸引作用，200位的丝氨酸的羟基进攻酯羰
基，440位的组氨酸的咪唑环提供催化的H质子。生成酰化的丝氨酸残基进一步水解，转化成乙酸，乙酰胆碱酯酶恢复催化功能。因此，去乙酰化过程称之为乙酰胆碱酯酶复能。
200SerOHOOGluOSerOHOON+HNNHisOHNHisOGluO-440-N+N327SerOHOOGluOOSer复能HNNHisOHOGluOHNNHisH2O-N+-+CH3COOH+Me3NCH2CH2OH
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